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無傳染性

常見癥狀：呼吸困難、胸痛、暈厥、疲乏、咯血、水腫、眩暈
1.癥狀 原發(fā)性肺動脈高壓依據(jù)肺動脈壓和心排血量將其臨床經(jīng)過分3個階段：初期、后期和終期。初期(i期):肺動脈壓逐漸升高，心排血量正常，患者通常無癥狀，僅在劇烈活動時感到不適；后期(Ⅱ期):肺動脈壓穩(wěn)定升高，心排血量仍保持正常，可出現(xiàn)全部癥狀，臨床病情尚穩(wěn)定；終期(Ⅲ期):肺動脈高壓固定少變，心排血量下降，癥狀進行性加重，心功能失代償。美國多中心收集的187例原發(fā)性肺動脈高壓的登記調(diào)查分析，常見的初始癥狀如下：呼吸困難(60%),疲乏(73%),胸痛 (47%),眩暈(41%),水腫(37%),暈厥(36%),心悸(33%).我們分析41例不能解釋的肺動脈高壓患者，其癥狀發(fā)生率為：呼吸困難88%,胸痛48%,眩暈35%,暈厥15%,咯血27.5%,雷諾征7.5%.
(1)呼吸困難：是最常見的癥狀，其特征是勞力性，發(fā)生與心排血量減少，肺通氣/血流比失衡和每分通氣量下降等因素有關(guān)。

(2)胸痛：可呈典型心絞痛發(fā)作，常于勞力或情緒變化時發(fā)生，因右心后負荷增加，右心室心肌組織增厚耗氧增多，及右冠狀動脈供血減少等引起的心肌缺血。

(3)暈厥：包括暈厥前(眩暈)和暈厥，多于活動后發(fā)生，休息時也可出現(xiàn)，系腦組織供氧突然減少所引起。以下情況可以誘發(fā)：
①肺血管高阻力限制運動心排血量的增加；
②低氧性靜脈血突然分流向體循環(huán)系統(tǒng)；
③體循環(huán)阻力突然下降；
④肺小動脈突然痙攣；
⑤大的栓子突然堵塞肺動脈；
⑥突發(fā)心律失常，特別是心動過緩。

(4)疲乏：因心排血量下降，氧交換和運輸減少引起的組織缺氧。

(5)咯血：與肺靜脈高壓咯血不同，肺動脈高壓咯血多來自肺毛細血管前微血管瘤破裂?？┭客ǔ］^少，也可因大咯血死亡。
原發(fā)性肺動脈高壓患者的癥狀都是非特異性的，且多在肺動脈高壓進展后出現(xiàn)，因此，推測在肺循環(huán)異常改變前存在一個臨床潛伏期，這對有肺動脈高壓危險因素的人做進一步檢查十分重要，以利于早期診斷和早期治療。

2.體格檢查 原發(fā)性肺動脈高壓的體征多與肺動脈壓升高和右心功能不全有關(guān)，通常肺動脈高壓達中度以上，物理檢查才有陽性發(fā)現(xiàn)。常見有呼吸頻率增加，脈搏頻速、細小，早期發(fā)紺不明顯。因右心室肥厚順應(yīng)性下降，頸靜脈搏動增強，右心衰竭時可見頸靜脈充盈。胸骨左下緣有抬舉性搏動，反映右心室增大。左側(cè)第2肋間可看到或觸及肺動脈收縮期搏動，并可捫及肺動脈瓣關(guān)閉振動，該區(qū)聽診可聞及收縮期噴射音及噴射性雜音，肺動脈第二音亢進和距離不等的第二心音分裂。肺動脈壓越高，肺血管順應(yīng)性愈小，分裂越狹窄，當右心衰竭時，分裂固定。嚴重的肺動脈高壓，肺動脈明顯擴張，可出現(xiàn)肺動脈瓣關(guān)閉不全的舒張早期反流性雜音，也稱graham steel雜音。在胸骨左緣第4肋間，可聞及三尖瓣全收縮期反流性雜音，吸氣時增強，通常來源于右心室擴張，也可見于乳頭肌及腱索自發(fā)性斷裂。右心性第四、第三心音分別反映右心室肥厚和右心功能不全。
物理檢查對確定肺動脈高壓有一定幫助，但不能完全區(qū)分肺動脈高壓是原發(fā)性或繼發(fā)性的。
原發(fā)性肺動脈高壓患者從癥狀出現(xiàn)平均生存4年，醫(yī)院資料為(5.9±0.7)年，本應(yīng)有足夠的時間進行診斷和治療，甚至做到早期診斷及時治療。遺憾的是院外誤診率高達94%,究其原因可能是對該病的認識不夠，因其少見，在鑒別診斷中常易被忽視；另外，也可能對該病的診斷方法和程序不夠熟悉。因此，為提高原發(fā)性肺動脈高壓的診斷水平，首先在提高對本病認識的基礎(chǔ)上，按診斷程序排除所有可能的繼發(fā)性肺動脈高壓，以確定診斷。

原發(fā)性肺動脈高壓的癥狀和體征均是非特異性的，只能提示有肺動脈高壓的可能。結(jié)合胸部X線、肺功能及動脈血氣檢查，基本可除外繼發(fā)于肺實質(zhì)性疾病肺動脈壓升高，如慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化等。放射性核素肺通氣/灌注掃描和肺動脈造影檢查基本可排除較大塊的肺血栓栓塞。超聲心動圖和右心導(dǎo)管檢查對繼發(fā)于心臟病的肺動脈高壓可以排除。通過以上檢查，肺動脈高壓的原因仍不能明確者，臨床上可診斷為不能解釋的肺動脈高壓，主要包括致叢性肺動脈病(真正的原發(fā)性肺動脈高壓)、多發(fā)性肺血栓栓塞及肺靜脈堵塞病等。它們之間的鑒別，雖肺灌注掃描可給予一定幫助，但唯一可靠的方法是開胸肺活檢，做病理形態(tài)學(xué)診斷。原發(fā)性肺動脈高壓屬致叢性肺動脈病，早期病變可能可逆，經(jīng)治療有好轉(zhuǎn)的可能；晚期多進行性發(fā)展，治療困難。因此，早期診斷，早期治療對預(yù)后十分重要。

30年前患原發(fā)性肺動脈高壓是災(zāi)難性的，預(yù)后十分險惡。當今如能早期診斷，及時治療，約10%~20%患者的病情可停止發(fā)展，甚至有某種程度的恢復(fù)。
治療的目的：因原發(fā)性肺動脈高壓的病因不清，治療帶有經(jīng)驗性質(zhì)。從組織學(xué)特征上考慮，“原發(fā)性肺動脈高壓”的組成包括血栓栓塞、致叢性、肺靜脈堵塞性及其他疾病。治療主要應(yīng)針對血管收縮、內(nèi)膜損傷、血栓形成及心功能不全等方面進行，旨在恢復(fù)肺血管的張力、阻力和壓力，改善心功能，增加心排血量，提高生存質(zhì)量；建立長期的治療方案使增生的內(nèi)膜、肥厚的中層，甚至更嚴重的形態(tài)學(xué)改變得以減輕或消失。正確的治療應(yīng)包括急性血管反應(yīng)性試驗和長期藥物治療等。

1.血管擴張藥 據(jù)推測，肺血管張力的改變至少在某些原發(fā)性肺動脈高壓肺血管阻力增加中起重要作用。目前普遍的看法是首先肺小動脈出現(xiàn)內(nèi)膜損傷，繼而平滑肌發(fā)生改變，其過程有3種可能：
①原發(fā)損傷是肺血管內(nèi)皮細胞，增生的內(nèi)皮引起肺血管收縮或通過釋放血管收縮物質(zhì)，或與血小板相互作用增加血栓素a2的生成，使內(nèi)皮不能產(chǎn)生血管擴張物質(zhì)，如依前列醇(前列環(huán)素)或內(nèi)皮舒張因子等；
②起始改變是嚴重而持久的肺血管收縮伴內(nèi)皮損傷，而哪一種病理生理的后果導(dǎo)致肺動脈高壓，凡能減少肺小動脈張力的治療都是有益的。

(1)肺血管反應(yīng)性的測定：一般相信，于疾病早期初始病變在內(nèi)膜抑或在平滑肌，血管收縮總是經(jīng)常存在的，以血管擴張劑治療可使收縮減輕；而在疾病的晚期，由于內(nèi)膜纖維化和肥厚的中層纖維化或血栓形成限制了血管的擴張和血管的反應(yīng)性，對治療反應(yīng)不佳，甚至出現(xiàn)矛盾反應(yīng)。因此，對原發(fā)性肺動脈高壓患者，如有可能，在確定長期血管擴張藥治療前都應(yīng)做右心導(dǎo)管檢查，以檢測肺血管的反應(yīng)性。

①急性藥物試驗：理想的藥物試驗應(yīng)提供以下信息：a.是否存在肺血管收縮；b.是否存在固定的肺血管結(jié)構(gòu)改變；c.預(yù)后判定；d.應(yīng)用血管擴張藥的安全性。

②急性藥物試驗與長期治療效果：急性試驗的結(jié)果可比較準確地預(yù)測患者的長期療效。

③有無固定性肺血管結(jié)構(gòu)改變：雖然對血管擴張藥缺乏反應(yīng)則認為有進行性肺血管病變，但缺少反應(yīng)也可能是由于內(nèi)皮損傷或血管功能不全，不一定都是血管結(jié)構(gòu)固定性阻塞。盡管如此，血管擴張藥通過引起血流動力學(xué)改變可能區(qū)別阻塞與內(nèi)皮損傷。

④對血管擴張藥的急性反應(yīng)與預(yù)后判斷：一組患者隨診2年，發(fā)現(xiàn)急性試驗反應(yīng)良好者平均生存時間比無反應(yīng)者長。亦有作者比較觀察了15例原發(fā)性肺動脈高壓患者的血管反應(yīng)性、預(yù)后與形態(tài)學(xué)間的關(guān)系，平均隨訪22個月，結(jié)果6例穩(wěn)定或改善；9例惡化或死亡。穩(wěn)定好轉(zhuǎn)組內(nèi)膜占動脈壁截斷面積為(10.1±7.7)%,而惡化死亡組為(25.6±15.8)%.
⑤血管擴張藥急性試驗的安全性：原發(fā)性肺動脈高壓患者右心導(dǎo)管檢查術(shù)的危險性較小，美國國家前瞻性研究187例診斷性檢查無1例死亡。另報道417例血管擴張藥急性試驗過程中死亡2例，病死率小于0.5%.試驗過程常見的副作用還有體循環(huán)低血壓，肺動脈壓矛盾性升高及氧分壓進一步下降等，停藥后多能自然恢復(fù)。

⑥血管擴張藥急性試驗的血流動力學(xué)反應(yīng)：幾乎所有用于治療原發(fā)性肺動脈高壓的藥物都來自抗高血壓藥，事實上，肺血管擴張藥的劑量多是以體循環(huán)血壓的下降來確定。迄今，除氧氣及一氧化氮外，尚無其他藥物能選擇性地作用于肺循環(huán)，遺憾的是，急性吸氧試驗對原發(fā)性肺動脈高壓一般無明顯反應(yīng)。一氧化氮吸入常用濃度為20~40ppm,15~30min,多有良好反應(yīng)。
血管擴張藥通?？梢?類血流動力學(xué)反應(yīng)，一類可能有好處，兩類有危險。a.良好反應(yīng)患者肺動脈和體動脈血管床擴張，心排血量增加，肺動脈壓明顯下降，體動脈壓下降輕微；b.不良反應(yīng)者體動脈擴張，肺動脈固定不變，心排血量不增加，體動脈壓急劇下降；c.另一類不良反應(yīng)者體動脈擴張，心排血量增加，肺血管擴張不充分，肺動脈高壓進一步加重。至少肺動脈壓下降22%,肺血管阻力下降36%才能認為反應(yīng)良好。
前列腺素(pgi2,pge1)作為血管擴張療法的指導(dǎo)用藥可能是一較好的急性試驗用藥物，出現(xiàn)血流動力學(xué)反應(yīng)迅速，半壽期短，作用時間僅5~10min.另外可用的藥物還有硝苯地平和雙肼屈嗪。

(2)血管擴張藥的長期血流動力學(xué)反應(yīng)：血管擴張藥急性血流動力學(xué)反應(yīng)可預(yù)測原發(fā)性肺動脈高壓患者的長期預(yù)后，也可提供組織學(xué)改變的基本線索，但長期應(yīng)用血管擴張藥能否延長患者的生命尚無前瞻性、有對照的研究報道。血管擴張藥長期治療反應(yīng)良好者，急性試驗不應(yīng)沒有肺血管阻力下降。藥物試驗對患者的慢性治療將會減少用藥的危險性，帶來潛在的好處。
kreiner隨機觀察8例原因不明的肺動脈高壓患者對7種不同藥物的急性血流動力學(xué)作用(硝苯地平、氨力農(nóng)、異丙腎上腺素，地爾硫卓、前列腺素、雙肼屈嗪及硝酸甘油).良好反應(yīng)的標準是肺血管阻力下降大于基線值的30%.整體結(jié)果是，肺血管阻力下降從硝酸甘油的(9±12)%到前列腺素的(38±23)%.個體對各藥物的反應(yīng)和個體間對同一藥物的反應(yīng)變異性難以預(yù)料。反應(yīng)最好的藥物是前列腺素(5例);無反應(yīng)的藥物是雙肼屈嗪和硝酸甘油(0例).2例患者對所有藥物均無反應(yīng)。肺血管阻力下降大于30%者共16例次。肺動脈平均壓平均下降從6.54±1.10到5.24±0.85kpa (49.1±8.2到39.4±6.4)mmHg;心臟指數(shù)從2.5±0.6/(min·m2)增至3.4±0.81/(min·m2).
就總體血流動力學(xué)作用來看，地爾硫卓、血栓素合成抑制劑(cgs 13080)及維拉帕米(異搏定)的療效不佳，而異丙腎上腺素長期應(yīng)用雖可改善血流動力學(xué)狀態(tài)，但常因副作用而不能耐受。前列腺素慢性靜脈滴注雖可改善患者的體力耐量，但使用不便，且常招來感染等并發(fā)癥。硝苯地平和地爾硫卓的作用較好。血管擴張藥的聯(lián)合應(yīng)用可能增強藥物的治療作用并減少副作用。長期服用血管擴張藥的患者應(yīng)定期做血流動力學(xué)復(fù)查，以確定是否繼續(xù)用藥。
血管擴張藥用于治療原發(fā)性肺動脈高壓已逾40年，先后用過多種藥物，較常用的藥物分類介紹如下。

①β-腎上腺素能受體興奮劑：異丙腎上腺素舌下含服l0mg,通常只降低肺血管阻力，而肺動脈壓不變甚或升高，系心排血量增加之故；少數(shù)患者也可見肺血管阻力和壓力同時下降。長期服用可改善血流動力學(xué)，但常因心悸、震顫、心絞痛等并發(fā)癥而不能堅持應(yīng)用，該藥可改善癥狀而不能延長生命，目前已被其他血管擴張藥所代替。

②α-腎上腺素能受體阻滯劑：酚妥拉明中等程度降低肺動脈壓和阻力，但可誘發(fā)立位性低血壓。酚芐明是一長效α-腎上腺素能受體阻斷劑，也有降低肺動脈壓和阻力的作用。

③鈣通道阻滯劑：常用的有硝苯地平和地爾硫卓及其長效劑型，可降低靜息和運動過程肺動脈壓和阻力，作用大于肼屈嗪，對體循環(huán)壓影響較小。硝苯地平的急性擴血管作用大于地爾硫卓，它雖可進一步惡化通氣/灌注比值，但由于心排血量增加，混合靜脈血氧分壓升高，動脈血氧分壓還有提高，改善運動量，有時對心臟功能不全患者表現(xiàn)出一定的抑制作用。也有人主張對前列環(huán)素pgl2試驗反應(yīng)良好者繼之給以大劑量的地爾硫卓(可達480~720mg/d).
④直接作用于平滑肌的血管擴張藥：
a.二氮嗪：能降低肺動脈壓和阻力，改善癥狀和血流動力學(xué)，重癥患者大劑量靜脈給藥發(fā)現(xiàn)心率、心排血量和肺動脈壓增加，也可發(fā)生體循環(huán)壓力明顯下降。有報道長期口服可降低肺動脈壓，但也可引起外周水腫、糖尿病、體位性低血壓、多毛癥、惡心、嘔吐等。
b.肼屈嗪：自從報道口服該藥降低靜息和運動肺血管阻力以來，已被用于臨床，輕癥效果較好，重癥患者肺動脈壓降低不滿意，且可引起明顯的體動脈壓下降。

⑤前列腺素(pgi1,pge1,2):雖不是選擇性肺血管擴張藥，但它能降低肺循環(huán)阻力和肺動脈壓，并增加心排血量，也不惡化肺通氣/血流比值，副作用相對較小。依前列醇(epoprostenol sodium)是一前列環(huán)素制劑，有報道由23個單位參加，其中19個單位共提供500余例原發(fā)性肺動脈高壓患者服用依前列醇的結(jié)果(盡管該文有一定限制，但仍有參考價值).年齡18~40歲，32%患者吸入no做急性藥物試驗，少數(shù)用鈣拮抗劑、腺苷、依前列醇及前列腺素e1,也有用吸氧、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其受體抑制劑者。試驗反應(yīng)陽性標準為肺動脈壓下降>20%,心排血量增加>20%,肺血管阻力下降>20%或30%,陽性反應(yīng)率各單位不一，從10%到75%,中間值為30%.依前列醇長期治療的初始劑量為(2±1)ng/(kg·min),平均每天增加1~2ng/(kg·min),出院時平均劑量為(6.5±2.5)ng/(kg·min).長期治療平均時間為(3±1)周，中位數(shù)劑量為8ng/(kg·min),最大為270ng/(kg·min),70%患者的病情持續(xù)改善。早期副作用有惡心、頭痛、心悸、腹瀉、面紅、下頜痛及低血壓等。同時合用口服血管擴張藥者10%~90%,最常用的是鈣通道阻滯劑，全部常規(guī)抗凝，90%用華法林。9個單位做了右心導(dǎo)管復(fù)查，平均隨診時間(7.5±3.8)個月，肺動脈壓平均下降15%~25%,肺血管阻力平均下降>25%,心排血量增加>25%.500例接受長期依前列醇治療者中僅約20%患者從鈣通道阻滯劑治療中獲得長期效果。10余年來顯示，對鈣通道阻滯劑治療無反應(yīng)的原發(fā)性肺動脈高壓患者，長期靜滴依前列醇(前列環(huán)素)可能最為有效。

⑥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：如卡托普利急性血流動力學(xué)效果很小，短期療效不理想。但研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肺動脈高壓患者肺血管內(nèi)皮和中層轉(zhuǎn)換酶表達增加，神經(jīng)內(nèi)分泌增多，表明血管緊張素Ⅱ可能參與原發(fā)性肺動脈高壓的形成，因此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療原發(fā)性肺動脈高壓似乎是合乎邏輯的，不一定需引起急性肺血管擴張。通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，減少組織及循環(huán)血中血管緊張素Ⅱ含量，同時增加緩激肽及前列環(huán)素水平，限制血管增生和減輕神經(jīng)內(nèi)分泌對血管和心肌的作用，影響疾病的過程。

⑦一氧化氮(no):系內(nèi)皮細胞舒張因子(edrf),有重要的調(diào)節(jié)血管張力作用，是一強力血管擴張劑，維持血管床呈相對的松弛狀態(tài)。正常內(nèi)皮細胞產(chǎn)生no功能喪失，可能引起肺動脈收縮和平滑肌細胞增生。最近報道，原發(fā)性肺動脈高壓患者一氧化氮合酶水平下降，表明局部no產(chǎn)量不足可能是本病過程的一部分；也發(fā)現(xiàn)肺血管改變愈重no合酶愈少。因此，已把no吸入作為治療原發(fā)性肺動脈高壓的重要方法之一用于臨床。北京阜外心血管病醫(yī)院觀察了9例原發(fā)性肺動脈高壓患者長期吸入no的療效，濃度為20ppm,每天4h共4周，結(jié)果：肺動脈壓下降11.8%,心排血量增加37.8%.臨床未見明顯毒副作用。因吸入no是一選擇性肺血管擴張劑，對體循環(huán)幾乎無作用，因此該方法小劑量治療原發(fā)性肺動脈高壓無明顯副作用。
現(xiàn)在已知血管擴張藥可以引起某些副作用，尤其對重癥不能解釋的肺動脈高壓患者應(yīng)特別注意。常見的副作用有：a.體循環(huán)血壓下降；b.肺動脈壓矛盾性升高；c.低氧血癥加重；d.右心功能惡化；f.猝死等。因此在用藥過程中，特別在初始用藥或增加劑量時應(yīng)在密切觀察下進行。

2.抗凝治療 不能解釋的肺動脈高壓所包含的幾種疾病中，無論是慢性多發(fā)性肺血栓栓塞，真正的原發(fā)性肺動脈高壓或是肺靜脈堵塞病都可能有原發(fā)或繼發(fā)性肺血栓栓塞或血栓形成，增加肺循環(huán)阻力和肺動脈壓，抗凝治療對這些患者，特別是血管擴張藥治療無效者可能是適宜的。常用的口服抗凝劑是華法林，成人首次劑量約為3~4mg,以后根據(jù)凝血酶原時間、活動度及國際標準化比率調(diào)整劑量，療程6個月到1年。有出血及出血傾向者禁用。

3.心肺移植 原發(fā)性肺動脈高壓患者的預(yù)后不良，僅10%~20%患者經(jīng)血管擴張藥等治療病情好轉(zhuǎn)和穩(wěn)定，生存時間超過5年者不及1/3,尤其晚期重癥患者保守治療已無希望，常是心肺或肺或單肺移植的適應(yīng)證。原發(fā)性肺動脈高壓實施心肺移植的具體指征是心臟指數(shù)小于1.5 l/(kg·m2),混合靜脈血氧飽和度小于63%,對前列腺素急性藥物試驗反應(yīng)不好。butt和higenbottam提出原發(fā)性肺動脈高壓的分層治療：不太嚴重的肺動脈高壓患者，對急性血管擴張療法有反應(yīng)，右房壓下降者可用鈣通道阻滯劑，可改善生存機會和癥狀。比較嚴重的患者，特別是混合靜脈血氧飽和度低于60%,心臟指數(shù)小于2l者可考慮長期靜滴前列腺素。最嚴重的患者右房壓升高超過15mmHg考慮行肺或心肺移植。不能接受依洛前列素(iloprost)等前列環(huán)素的患者都應(yīng)給予抗凝治療。

4.心功能不全的治療 對延長患者的生命有一定作用，特別是心功能不全的早期。治療方法與一般心力衰竭者相同，唯血管擴張藥的使用宜小量。