1.治療的原則和策略 nhl的治療在很大程度上取決于分型,特別是內(nèi)來源于b細(xì)胞的nhl除高度惡性外大多對化放療敏感,緩解期較長,治愈率也較高;而t細(xì)胞來源的nhl除低度惡性外,雖然對放化療敏感,但較難長期控制,生存率已較低。但這只是就目前的常規(guī)治療而言,高度惡性nhl由于增殖比較高,對化放療敏感程度也高,如能通過骨髓或造血干細(xì)胞移植和應(yīng)用集落刺激因子,采取強(qiáng)化治療,治愈可在相當(dāng)程度上提高。
我們可以將治療過程歸納為:
①第1階段盡可能除去腫瘤;
②此后進(jìn)入第2階段重點(diǎn)使病體力各方面得到恢復(fù),特別看重免疫和骨髓功能;
③以后視情況再進(jìn)行強(qiáng)化治療;
④治療后同樣還是需要不斷提高病人的機(jī)體免疫狀況。而在治療腫瘤即祛邪的同時(shí),注意保護(hù)病人的機(jī)體特別是免疫和骨髓功能、肝腎功能也是十分重要的。
治療失敗的主要原因:
①局部治療不徹底,或在不成功的治療后局部復(fù)發(fā);
②廣泛侵犯重要臟器;
③機(jī)體免疫功能嚴(yán)重受損給復(fù)發(fā)播散創(chuàng)造有利條件。
2.nhl治療方式
(1)對于比較局限的腫瘤:特別是原發(fā)于某些臟器的結(jié)外nhl,可先進(jìn)行手術(shù)和(或)區(qū)域性放射治療,以后根據(jù)情況加用化療或生物治療。對于多數(shù)Ⅰ、Ⅱ期b細(xì)胞淋巴瘤和Ⅰ期t細(xì)胞淋巴瘤這一模式均可取得較高的治愈率。
(2)對于已有播散的Ⅲ:Ⅳ期b細(xì)胞淋巴瘤或有明顯播散趨向的Ⅰ、Ⅱ期t細(xì)胞淋巴瘤先行化療比較有利,在播散趨向得到一定控制后,再采取必要的手術(shù)或放療加強(qiáng)局部或區(qū)域性控制。對于有較大腫塊(一般指腫瘤直徑≥10cm或縱隔腫塊超過胸腔橫徑的1/3)或空腔臟器如胃、腸等化療后再放療或手術(shù)可明顯降低復(fù)發(fā)及發(fā)生穿孔、出血、梗阻等并發(fā)癥的機(jī)會,常常是成敗的關(guān)鍵。
(3)對于第1次治療失敗或治療后復(fù)發(fā)的病人:應(yīng)考慮采取強(qiáng)化治療加骨髓或造血干細(xì)胞移植。這些病例只有強(qiáng)化治療(高劑量化療加全淋巴結(jié)照射)才有可能爭取治愈的機(jī)會。
(4)生物治療在nhl的治療具有一定地位:最近的資料說明中度惡性nhl在8周chop化療中如再加干擾素α-2a可明顯提高5年治愈率。在我國,扶正中藥配合化放療也在一定程度上提高了遠(yuǎn)期治愈率。單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)對cd20陽性的b淋巴瘤無論單藥或與chop方案聯(lián)合應(yīng)用均有突出療效。是近年來b淋巴瘤治療的重要進(jìn)展之一。
(5)在某些全身性低度惡性nhl病人:機(jī)體免疫和腫瘤處在相對脆弱的平衡狀態(tài)。過分的治療不但不能提高治愈率,反會損傷機(jī)體的免疫功能。在這種情況下。小心觀察等待腫瘤肯定發(fā)展時(shí)再治療,即所謂的watch and wait,可使病人長期帶瘤生存(表3).
3.nhl的綜合治療方案 表4為以淋巴結(jié)受侵為主的低、中、高度惡性nhl的綜合治療的原則和方案,可供參考。
(1)低度惡性淋巴瘤:低度惡性的nhl多發(fā)生于高齡病人。典型代表為濾泡性小裂細(xì)胞型,半數(shù)以上進(jìn)展緩慢。
Ⅰ、Ⅱ期病人化療及(或)放療均可收到比較好的療效。但對于Ⅳ期病人,特別是伴有骨髓受侵的病人,由于目前尚無肯定根治措施,很多學(xué)者主張觀察等待,待病情發(fā)展時(shí)再開始治療。這些病人有相當(dāng)長的時(shí)間(半數(shù)左右在1~3年,10%可以長達(dá)5年以上)機(jī)體與疾病處于相對平衡狀態(tài)。但觀察與等待并不意味著是消極不進(jìn)行任何處理。對于這樣的病人,一方面盡可能減少對淋巴系統(tǒng)的刺激(如慢性感染、飲酒等);另一方面應(yīng)注意保護(hù)或提高病人的免疫功能(如避免過勞、不用能抑制免疫功能的藥物及激素等,適當(dāng)?shù)腻憻挿梅稣兴幖捌渌庖叽龠M(jìn)劑).國內(nèi)外專家都有經(jīng)驗(yàn)可使相當(dāng)多的病人保持病情穩(wěn)定,約30%可有部分甚或完全緩解。
①治療方法:
a.放射治療:照射受侵的淋巴區(qū),通常為35~50gy,如配合全身化療可達(dá)根治性效果。
b.化學(xué)治療:主要根據(jù)是低度惡性的nhl在一定時(shí)間內(nèi)可轉(zhuǎn)化為惡性程度較高的類型,如大細(xì)胞或免疫母細(xì)胞型。在確診后6年有半數(shù)可發(fā)生這種轉(zhuǎn)化,尸檢資料可見90%的病例有部分病灶轉(zhuǎn)化為其他類型。故在病情進(jìn)展時(shí)應(yīng)給予適當(dāng)化療。
可選用的化療方案為cop、copp,必要時(shí)可用chop,有效率為60%~90%.加用局部照射后相當(dāng)多的病人可長期生存。前已述及Ⅰ、Ⅱ期病人絕大多數(shù)
可通過綜合治療治愈。Ⅲ期病人5年生存率在70%~75%,5~10年生存率60%,中數(shù)生存期7~8年。Ⅳ期病人預(yù)后較差。目前尚無充分資料證明通過化療能使生存率進(jìn)一步提高,但在病情發(fā)展時(shí),為了緩解癥狀,應(yīng)及早給予化療及必要的其他治療。
c.干擾素及阿地白介素(白細(xì)胞介素-2):已有資料說明干擾素α和阿地白介素(白細(xì)胞介素-2)對低度惡性nhl有效,可以首選或在化療失敗時(shí)選用。由于有的研究說明干擾素除通過免疫調(diào)節(jié)以外還具有促分化和細(xì)胞毒作用,所以也可與化療并用。
d.輔助應(yīng)用單克隆抗體:針對b淋巴瘤細(xì)胞表面cd20研制的單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)已經(jīng)在各國包括我國進(jìn)行臨床試驗(yàn),并取得令人鼓舞的結(jié)果。我們在30例cd20 的nhl中應(yīng)用利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2,每周滴注1次,連續(xù)4周后,14例pr,有效率46%.國外應(yīng)用利妥昔單抗(美羅華)和chop并用,在166位淋巴瘤病人中有效率在96%以上,生存時(shí)間也有延長。新發(fā)展的單克隆抗體zevalin療效甚至超過利妥昔單抗(美羅華),目前正在臨床試驗(yàn)中。
②治療效果:如前所述,對低度惡性淋巴瘤不同專家對治療持不同意見。rosenberg認(rèn)為對這類病人實(shí)際上任何治療都難達(dá)到完全治愈。但多數(shù)學(xué)者主張?jiān)谠缙?Ⅰ、Ⅱ期)應(yīng)首先采用放療。Ⅰ期照射受侵淋巴結(jié)區(qū),Ⅱ期作全淋巴結(jié)照射,10年治愈率可達(dá)83%.stanford大學(xué)對于Ⅲ期病人治療的報(bào)告也很受重視。他們對病人進(jìn)行仔細(xì)的分期檢查(半數(shù)作了開腹探查),并進(jìn)一步將病人分為局限Ⅲ期(無b癥狀、侵犯部位小于5處、最大腫塊<10cm)和廣泛期。通過全淋巴結(jié)照射和部分病人全身照射+自體骨髓移植,局限期病人15年無病生存率達(dá)88%.其根據(jù)是復(fù)發(fā)病人多發(fā)生于淋巴結(jié)區(qū),故全淋巴結(jié)照射可使病人治愈。但廣泛Ⅲ期的15年生存率則只有30%.
bitran等應(yīng)用copp治療34例,50%達(dá)完全緩解。chop方案對這一類病人的效果也較好,mekelvey等最初報(bào)告,完全緩解率結(jié)節(jié)性低分化淋巴細(xì)胞型為76%,結(jié)節(jié)性混合細(xì)胞型為78%.而 chop方案的結(jié)果則分別為71%和64%.cabanillias等報(bào)告美國md aaderson醫(yī)院的結(jié)果,經(jīng)chop誘導(dǎo)緩解并給鞏固治療的病人5年無病生存率為67%,認(rèn)為較強(qiáng)的聯(lián)合化療比單藥或其他比較保守的治療要好。 chop化療加放療,5年生存率為64%,而單放療的只有37%.
中晚期(Ⅲ、Ⅳ期)病人過去20年間已積累了很多經(jīng)驗(yàn),這組病人應(yīng)以化療為主,而且通過強(qiáng)烈化療可使相當(dāng)部分病人得以治愈,但適當(dāng)配合放療,尤其是有較大腫塊的病人,仍然是成功的關(guān)鍵之一。美國nci的首選方案是pro- mace/mopp,然后再給達(dá)到完全緩解(cr)的病人全淋巴結(jié)照射 24gy,有78%的病人可達(dá)cr.cr病人4年無病生存率為86%,但有14%復(fù)發(fā)。c-mopp,也是一個(gè)比較常用的方案,對于濾泡性混合細(xì)胞型的病人cr率為72%,中位緩解期為7年左右。先給chop-b以后再照射受侵淋巴結(jié)區(qū)的Ⅲ期病人cr率為74%,Ⅳ期為57%.4年生存率Ⅲ期病人為 64%,Ⅳ期為48%.m-bacod對于晚期濾泡性小裂細(xì)胞型的療效也較好,5年生存率為40%.
近年來有些新藥對低度惡性淋巴瘤有效。其他如hainsworth等報(bào)告口服依托泊苷(鬼臼乙叉甙、vp-16)50mg/m2,1次/d,連用 21天有效率達(dá)67%,中數(shù)緩解期為8個(gè)月。similar等應(yīng)用口服蒽環(huán)類藥物伊達(dá)比星(4-去甲氧基柔紅霉素)治療低度惡性淋巴瘤均受到重視,可在對常用化學(xué)治療藥物耐藥時(shí)選用。
(2)中度惡性淋巴瘤:中度惡性淋巴瘤可占nhl的60%,比較典型的代表是彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤。在西方國家大部分為b細(xì)胞來源,但可有20%為t 細(xì)胞來源,這些病人有時(shí)被稱之為“外周t細(xì)胞淋巴瘤”.在這組病人中t、b來源并不是決定預(yù)后的主要因素。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,影響進(jìn)展性nhl預(yù)后的重要因素有:病人的一般狀況,腫塊是否超過10cm(特別是消化道的nhl),多處(如2~3處)結(jié)外器官受侵、b癥狀(指發(fā)熱、盜汗及體重減輕)及血清乳酸脫氫酶是否超過4μmol(s.l).年齡也是一個(gè)影響預(yù)后的因素,可能與對治療的耐受性有關(guān)。
傳統(tǒng)上對于局限期病人首先給予放療 (35~40gy/4~5周),但英、美的權(quán)威單位都認(rèn)為即使照射45~50gy,仍會有相當(dāng)多的病人在照射野內(nèi)復(fù)發(fā)。對于臨床分期為Ⅰ、Ⅰe的病人,放療的5年生存率為65;對Ⅱ、Ⅱe的病人則只有25%.經(jīng)過CT檢查或剖腹探查確定為Ⅰ期的病人,治愈率可達(dá) 75%~100%.目前多數(shù)學(xué)者同意這組病人以綜合治療為主,放射加化療可在相當(dāng)程度上提高治愈率。
①放射治療:在ncl對中、高度惡性淋巴瘤的改進(jìn)分期中,Ⅰ期病人根治性放射治療占有重要地位。所謂根治性照射是指腫瘤所在區(qū)域的照射劑量達(dá)到 45~50gy,并加下一淋巴區(qū)的預(yù)防性照射35~40gy.對于Ⅱ、Ⅲ期病人則應(yīng)在化學(xué)治療之后作為鞏固治療,或在化學(xué)治療失敗時(shí)作為解救治療。
②化學(xué)治療:
a.中度惡性的nhl的化療方案(表5,6):一般完全緩解率在50%~80%,
與病人的病期、既往治療及各亞型有關(guān)。對于彌漫性組織細(xì)胞型,chop、coma或comla方案的療效較好。其他如promace-mopp、cvp-abp二組互不交叉耐藥的方案交替使用,以及bacop等也都有很好的療效。
其他方案,如所謂的“第三代化療方案”――m-bacod、cop-blam、macop-b及pro-mac/cytabom等療效也都比較肯定。但較近有不少資料說明這些新方案的遠(yuǎn)期結(jié)果并不一定優(yōu)于chop和bacop.近年來,很多研究單位對各種化療方案的近期和遠(yuǎn)期結(jié)果作了對比研究。一些比較重要的結(jié)果如表7.
對晚期(Ⅲ、Ⅳ期)病人近十余年來在治療上也有較大的進(jìn)步,通過積極治療有50%以上可得治愈。常用方案為c- mopp、bacop及 comla(或acomla).在治療策略上首先應(yīng)選用細(xì)胞周期非特異性藥物誘導(dǎo)緩解,以后再給細(xì)胞周期特異性的抗代謝物以清除骨髓中殘存的瘤細(xì)胞,這樣可使病人長期完全緩解(cr).比較新的化療方案尚有hoap-bleo(阿糖胞苷、長春新堿、多柔比星(阿霉素)、潑尼松及博來霉素),主要用于 chop治療后不能達(dá)cr的病人,在chop和hoap-bleo以后也可換用imvp16(異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊苷(鬼臼乙叉甙))以進(jìn)一步鞏固及消除殘存的腫瘤細(xì)胞。
b.化療的劑量強(qiáng)度(dose intensity):近年來對化療的劑量強(qiáng)度,即在一定時(shí)間內(nèi)按體表面積所給予的總劑量與療效的關(guān)系討論很多。費(fèi)施爾(fisher)等對幾種化療方案 chop、m-bacod、macof和promace-cytabom作了隨機(jī)對比研究,認(rèn)為這些方案對中度惡性淋巴瘤的療效差別不大。但meyer等通過溫習(xí)以往大量文獻(xiàn)報(bào)告,14組共2300例淋巴瘤治療的結(jié)果,認(rèn)為化療藥物的劑量強(qiáng)度是最重要的決定因素,并且與遠(yuǎn)期生存相關(guān)。同樣,kwak等復(fù)習(xí)美國斯坦福大學(xué)應(yīng)用chop、m-bacop或macop-b等方案治療的115例,指出在前12周內(nèi)阿霉素的劑量強(qiáng)度與療效及遠(yuǎn)期生存相關(guān)。自體骨髓及造血干細(xì)胞移植對中度惡性淋巴瘤的治療有一定適應(yīng)證。一般在首次誘導(dǎo)達(dá)到完全緩解后開始效果最好。病人可得到高劑量強(qiáng)度的化學(xué)治療和全淋巴結(jié)照射或全身照射,提高治愈率。對于復(fù)發(fā)或治后達(dá)不到完全緩解的病例,也可通過自體骨髓移植或造血干細(xì)胞輸注給予高劑量化療及全淋巴結(jié)照射,從而達(dá)到較好的療效。集落刺激因子的廣泛應(yīng)用對劑量強(qiáng)度的提高也相當(dāng)有益。
c.輔助應(yīng)用干擾素:另一重要研究是smalley等(1992)應(yīng)用chop加干擾素 α2a(在每28天1周期的chop中于第22天給予600 萬u/m2,1次/d)治療晚期中度惡性nhl的對比研究,完全緩解率chop為29%,Ⅰ-chop為32%;2年生存率chop為46%,療效與遠(yuǎn)期生存相關(guān)。對于復(fù)發(fā)或治療后達(dá)到完全緩解的病例,可通過自體骨髓移植或造血干細(xì)胞輸注給予高劑量化療及全淋巴結(jié)照射,從而達(dá)到較好的療效。集落刺激因子的百分?jǐn)?shù),Ⅰ-chop為71%;總生存率chop為79%,Ⅰ-chop為87%.在一定程度上說明加用干擾素對近期和遠(yuǎn)期療效有益,但需進(jìn)一步觀察。
d.手術(shù)治療:對于消化道和泌尿生殖系統(tǒng)的中度惡性淋巴瘤如有可能仍主張采取手術(shù)治療。一方面可以消除大的腫塊減輕腫瘤負(fù)荷有利于進(jìn)一步化療;另一方面可避免穿孔、出血、高血尿酸等并發(fā)癥。
(3)高度惡性淋巴瘤:
①化學(xué)治療:高度惡性淋巴瘤以化療為主(表5).longo等對比了pro mace-mopp和promace-cytabom治療晚期彌漫性進(jìn)展型nhl的結(jié)果,認(rèn)為pro mace-cytabom的近期和遠(yuǎn)期結(jié)果均優(yōu)于前者。carde等對比了chvmp加放療和chvmp-ob加放療,治療Ⅲ、Ⅳ期中度和高度惡性nhl 的結(jié)果后者的完全緩解率較高,但生存率無差別。fisher發(fā)表的多中心對比研究說明第三代化療方案的療效與chop對比,并無顯著優(yōu)越性。在國際工作分類中Ⅰ.淋巴母細(xì)胞型和j.小無裂細(xì)胞型當(dāng)前治療比較困難。多數(shù)病人就診時(shí)已屬Ⅱ、Ⅲ期。治療上應(yīng)以化療為主,如第三代化療方案promace- cytabom、chomp、apo等。淋巴母細(xì)胞型多數(shù)或早或晚將合并急性淋巴細(xì)胞白血病,應(yīng)按急性淋巴細(xì)胞白血病治療,采用lsa2-l2方案。
由于高度惡性nhl很多伴有中樞神經(jīng)受侵,故應(yīng)注意給予預(yù)防性鞘內(nèi)注射或全顱加全脊髓照射。自體骨髓移植及造血干細(xì)胞輸注在有條件時(shí)也可開展,在一定程度上提高了遠(yuǎn)期治愈率。
成人高度惡性淋巴瘤治療相當(dāng)困難,但化學(xué)治療對兒童病人療效較好,有效率可達(dá)85%~95%,大多在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。目前較好的方案是lsa2-l2,對比較局限的病人可使90%長期生存,廣泛期也有60%~80%長期生存。另一方案apo療效也較好,2年生存率可達(dá)82%.但成人患者的療效則遠(yuǎn)遜于兒童。 apo方案可使95%~98%患者達(dá)到cr,60%~75%長期無病生存。levine等將lsa2-l2方案做了適當(dāng)改進(jìn),對成人淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者的cr率為73%,但有36%的cr病人可復(fù)發(fā),中數(shù)生存期為3.5年。在化療后對受侵淋巴結(jié)區(qū)給予照射也正在研究,3年生存率可達(dá)56%.
淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤大多是t細(xì)胞淋巴瘤,常發(fā)生于青少年和壯年,在病程中較早有骨髓受侵,發(fā)展迅速。常并有縱隔大腫塊和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵。其治療應(yīng)按預(yù)后不佳的急性淋巴細(xì)胞白血病(原淋巴細(xì)胞型)處理,即強(qiáng)烈化療誘導(dǎo)緩解,并給予較大腫塊以局部照射;以后在2~3年內(nèi)多次鞏固化療,以爭取及維持完全緩解,并最好給予預(yù)防性顱照射或脊髓腔內(nèi)甲氨蝶呤治療。例如weinstein等先用長春新堿、多柔比星(阿霉素)、潑尼松誘導(dǎo)緩解,以后每3周給予長春新堿、多柔比星(阿霉素)、潑尼松、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、門冬酰胺酶及鞘內(nèi)甲氨蝶呤作為鞏固治療直到完全緩解,共維持到24個(gè)月。他們并同時(shí)給顱照射,在19例中18例達(dá)完全緩解,8例并曾作過縱隔照射。隨訪時(shí)間最短20個(gè)月,最長72個(gè)月,只有3例中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。估計(jì)2~6年生存率為63%.
burkitt淋巴瘤原來發(fā)現(xiàn)于非洲,目前在世界各地均有散發(fā)病例。病人多為兒童,易侵犯面頸部和卵巢、骨及骨髓、腸道等。病程急驟,如不治療可迅速致命。burkitt淋巴瘤屬于b細(xì)胞淋巴瘤。無論早、晚期最好的治療是化學(xué)治療。比較突出的方案是com和comp方案。如有腹部腫塊應(yīng)給予局部照射。齊勒(ziegler)等報(bào)告完全緩解率為95%,其中半數(shù)以上可得治愈。
彌漫小無裂淋巴瘤(非burkitt)也屬高度惡性,約占彌漫性淋巴瘤的百分之幾。美國國立癌癥研究所主要應(yīng)用promace方案治療,完全緩解 84%,其中有14%后來復(fù)發(fā),長期生存率為67%.但這種小無裂淋巴瘤與burkitt在病理上殊難鑒別。其要點(diǎn)是burkitt淋巴瘤細(xì)胞高度均一,而此種則不均一。兩者臨床進(jìn)展都較快,增殖比例大。通過分子生物學(xué)檢查可進(jìn)一步鑒別,burkitt淋巴瘤大都有(17/18)myc基因的重組,而非 burkitt小無裂淋巴瘤則無(0/11).
皮膚t細(xì)胞淋巴瘤的治療近來亦有一定進(jìn)展。winkler和bunn曾統(tǒng)計(jì)各種單藥和聯(lián)合化療方案對這類腫瘤的療效。但各種不同類型間差異很大。
目前認(rèn)為,對于局部病變以氮芥局部涂抹和電子束治療可以取得良好的效果,但對于皮損較重或有淋巴結(jié)、內(nèi)臟受侵的病人應(yīng)給予全身化療和必要的放射治療。美國nci對于Ⅰ-Ⅱ期病例均先給局部氮芥涂抹(氮芥10mg溶于50ml水中涂于患處)或作電子束照射,總量3200cgy.對于Ⅲ-Ⅳ期病變則給電子束照射及capo化療。本院的方案亦相近,Ⅰ、Ⅱ期病變給予局部涂氮芥,1次/d,1年后改為隔天1次。如達(dá)完全緩解則只給予中藥扶正。如只達(dá)部分緩解則繼續(xù)涂藥,若病情發(fā)展則給copp化療。Ⅲ-Ⅳ期病人的治療是局部氮芥加copp化療共6周期。對完全緩解病人則只給中藥扶正,部分緩解病人則繼續(xù)給予 copp治療。我國創(chuàng)制的抗癌藥物嘧啶苯芥(合520,嘧啶苯芥)對皮膚t細(xì)胞淋巴瘤也有相當(dāng)好的療效,局部及全身給藥可使半數(shù)以上病人達(dá)到完全緩解。甘磷酰芥(m-25)對此病也有效,目前尚在進(jìn)一步觀察中。
高度惡性的淋巴瘤雖然對化療敏感,但有的遠(yuǎn)期療效不佳。大細(xì)胞免疫母細(xì)胞型的治療一般認(rèn)為和前述彌漫性組織細(xì)胞型(彌漫性大細(xì)胞型)的治療相同,療效也較好。因之目前較多的學(xué)者認(rèn)為,應(yīng)移入中度惡性組中去。
原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤約占腦腫瘤的2%,也占全部淋巴瘤的2%.與免疫功能缺損有關(guān)的淋巴瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的較多,其中包括aids引起的淋巴瘤,應(yīng)歸入高度惡性。多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤為b細(xì)胞來源,常侵犯額葉或深部腦組織,可為多發(fā)性。臨床表現(xiàn)主要是頭痛、視力障礙(視物不清、復(fù)視等)、記憶力減退、惡心嘔吐、抽搐等。檢查可見視盤水腫,一側(cè)無力,視野缺損和腦神經(jīng)障礙。腦脊液蛋白增高,但細(xì)胞正常,ct或磁共振可顯示病灶。最好的治療是全顱照射40gy,在原發(fā)病灶再加15gy,由于脊髓受侵的機(jī)會只有4%,所以多數(shù)學(xué)者不主張脊髓預(yù)防性照射。但可加做全身化療如chop、高劑量甲氨蝶呤、dhap(地塞米松、高劑量阿糖胞苷、順鉑)及羥基脲、丙卡巴肼(甲基芐肼)、洛莫司汀(ccnu)和潑尼松等。
②放射治療:目前一般主張按以下原則實(shí)施放射治療。
a.發(fā)生于鼻咽和扁桃體的患者:應(yīng)照射整個(gè)咽淋巴環(huán)、雙頸淋巴區(qū)。鼻咽部惡性淋巴瘤還應(yīng)包括顱底。如中下頸部受侵,則加照同側(cè)或雙側(cè)腋下淋巴引流區(qū)。 5~6周總劑量45~55gy.發(fā)生于咽淋巴環(huán)的惡性淋巴瘤,約1/3可有腹腔內(nèi)淋巴結(jié)受侵;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤防治研究所統(tǒng)計(jì)侵犯咽淋巴環(huán)的 nhl100例,腹腔受侵的為34%.因此這類患者有必要加腹部照射或化療。
b.少數(shù)發(fā)生于消化道、泌尿道或脾臟的惡性淋巴瘤,在手術(shù)切除后也可照射局部、脾臟及鄰近淋巴區(qū)。單獨(dú)手術(shù)的療效很差,應(yīng)加用化療及放療。
c.發(fā)生于縱隔的腫瘤,往往易侵犯肺組織,應(yīng)首先開胸探查以明確侵犯范圍及病理類型,盡可能切除腫瘤。照射野除腫瘤所在區(qū)域外,還應(yīng)包括周圍一部分肺組織。在瘤體縮小后,應(yīng)適當(dāng)縮小照射野。
d.發(fā)生于骨的惡性淋巴瘤無論單發(fā)或多發(fā),均可進(jìn)行放療。照射野包括受侵骨骼的全長,但不超過關(guān)節(jié)面。
e.發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤,應(yīng)首先進(jìn)行探查明確病變范圍,并作減壓術(shù)。以后按受侵部位照射,一般因其向外轉(zhuǎn)移的機(jī)會很少,可不作淋巴引流區(qū)照射。
f.蕈樣霉菌病應(yīng)用高能電子流全身照射效果亦很好,一般選用4me(2~6mev),源皮距3m,在皮下0.5cm為最高能量區(qū),在1cm內(nèi)能量可完全被吸收。每4~5周照射量30~40gy,分前后野及二側(cè)野照射,每天劑量可由0.5gy開始,根據(jù)反應(yīng)加至2gy.照射時(shí)患者站立,足跟墊起,身體重要部位如晶體和指趾甲用1mm厚的鉛罩保護(hù)。全身照射后皮膚皺褶處如腋下、腹股溝、女性乳腺區(qū)、指縫、臀部皮膚皺褶等處劑量可略低,可再用100kv X線機(jī)加照空氣量5~6gy.
③手術(shù)治療:無論從患者能夠接受的程度和遠(yuǎn)期結(jié)果來看,在惡性淋巴瘤的治療中放射和藥物治療都占比較重要的地位,但外科治療仍有一定適應(yīng)證,特別是消化道和胸內(nèi)的淋巴瘤。其他結(jié)外惡性淋巴瘤如骨、腦、脊髓、乳腺等在必要和可能時(shí),亦可手術(shù)治療。個(gè)別較大的淋巴結(jié)經(jīng)放射或化療縮小到一定程度后,由于大量纖維組織形成,血運(yùn)不佳,中心缺氧,因之很難再繼續(xù)縮小,在觀察一定時(shí)間后可手術(shù)切除。
4.nhl可能發(fā)生的一些特殊情況及其處理
(1)上腔靜脈壓迫綜合征:多發(fā)生于縱隔nhl.急性上腔靜脈壓迫征應(yīng)作為急癥處理,除給予氧吸入、利尿藥及氫化可的松以外,最好給予快作用的周期非特異性藥物,如氮芥、硝卡芥(消瘤芥)、環(huán)磷酰胺或多柔比星(阿霉素)等。最好不先做放療,因放療可能引起充血水腫,以致呼吸壓迫加重。但經(jīng)化療病情緩解后最好加用放療。注射化療藥物最好由下肢沖入,以免因上肢靜脈回流不暢而引起廣泛的靜脈內(nèi)膜炎。
(2)椎管內(nèi)壓迫:可作為首發(fā)癥狀,也可在治療過程中出現(xiàn)。脊髓急性受壓應(yīng)作為急癥處理。硬脊膜外的惡性淋巴瘤,可伴有或不伴有骨受侵或脊柱旁腫塊。患者大多感背痛、肢體麻木、四肢無力、大小便失禁。腰椎穿刺可有壓迫的表現(xiàn),通過ct、MRI或脊髓造影可以比較明確地定位。
一般應(yīng)立即進(jìn)行椎板切除,并取活檢,以解除脊髓的壓迫,爭取功能的恢復(fù)。以后給予放療每4周35~40gy.如無條件手術(shù),可給較大劑量的氮芥或環(huán)磷酰胺,以后再做放療。
(3)感染:很多患者到了晚期,免疫狀況低下,而很多抗腫瘤藥物和激素又都是免疫抑制藥,放療也有免疫抑制作用,特別是照射肺部時(shí)可使局部組織抵抗力低下,因之很易并發(fā)感染。比較重要的是一般細(xì)菌感染,真菌感染尤其是常見的白色念珠菌和新型隱球菌,主要好發(fā)部位是肺和腦膜。其次是病毒感染,尤其是青年患者很容易發(fā)生帶狀皰疹。
處理原則首先是應(yīng)當(dāng)重視扶正治療和皮膚、呼吸道及消化道的衛(wèi)生。一旦發(fā)生,則應(yīng)給予及時(shí)處理。呼吸道的一般感染通常給予中藥野菊花、金銀花、薄荷煎劑霧化吸入,服用或注射根據(jù)病原菌選擇適當(dāng)?shù)目股?。真菌感染則需給予氟康唑或酮康唑等。帶狀皰疹一般主要是預(yù)防繼發(fā)感染,近來有人報(bào)道干擾素、阿糖胞苷具有抗病毒作用,同時(shí)對淋巴瘤等亦有抑制作用,對于惡性淋巴瘤并發(fā)的帶狀皰疹也起到較好的治療作用。
(4)發(fā)熱:惡性淋巴瘤的發(fā)熱有時(shí)在鑒別上很困難,究竟為全身癥狀之一,還是合并感染,需要經(jīng)過比較全面的檢查(包括細(xì)致的查體和各項(xiàng)常規(guī)檢查、血和尿培養(yǎng)、胸片、腹部ct、肝功能、抗鏈球菌溶血素“o”凝集試驗(yàn)、細(xì)胞免疫檢查等)及觀察始能肯定。
對于長期不明原因的發(fā)熱,很多單位試用廣譜抗生素及氫化可的松靜脈滴注,連續(xù)3~5天,以保護(hù)患者避免過分消耗。小劑量的抗過敏藥及解熱藥如異丙嗪 (非那根)、氯苯那敏(撲爾敏)、吲哚美辛(消炎痛)、孕烯諾龍(抗炎松)等亦可達(dá)到退熱的目的。但這些治療常??梢匝谏w矛盾,因之只能暫時(shí)應(yīng)用。中藥清熱解毒和滋陰涼血中藥對退熱有一定的作用。
(5)貧血:惡性淋巴瘤的嚴(yán)重貧血,常常是預(yù)后不佳的表現(xiàn)。處理上除給予輸血以外應(yīng)盡量查明有無骨髓受侵、溶血等因素,根據(jù)情況給予治療。骨髓受侵時(shí),可用合并化療,但劑量應(yīng)偏低。有溶血因素時(shí)可給予腎上腺皮質(zhì)激素類藥物治療。如有脾功能亢進(jìn), 則應(yīng)考慮手術(shù)。扶正中藥及睪丸激素對糾正患者的慢性貧血有益,但根本的治療還是對腫瘤的充分控制,從而促進(jìn)患者的貧血得到糾正。必要時(shí)可選用紅細(xì)胞生成素 (epo),對糾正腫瘤病人的貧血有良好作用。
(6)血尿酸升高、尿酸結(jié)晶:惡性淋巴瘤在晚期或經(jīng)有效治療后可有血尿酸升高和尿內(nèi)排出量增多,甚至在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)晶導(dǎo)致梗阻、無尿。
在治療前應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢查腎功能、血尿酸和尿常規(guī)。對于病變廣泛或血尿酸較高的患者,在治療前及治療中應(yīng)服用別嘌醇100mg,4次/d,并保證有足夠的液體攝入。服用堿性藥物對防止尿酸結(jié)晶也有幫助。
(7)穿孔、出血:胃腸道惡性淋巴瘤在病情發(fā)展和治療過程中可發(fā)生穿孔、出血。所以應(yīng)當(dāng)警惕和預(yù)防這種可能。一般治療應(yīng)緩慢進(jìn)行,而不要給予沖擊治療,以促使機(jī)體的修復(fù)跟上腫瘤的崩解。對于治療前大便隱血即為陽性的患者,可適當(dāng)給予止血藥,同時(shí)治療更應(yīng)慎重。一旦發(fā)生穿孔或出血,應(yīng)盡快手術(shù)治療。
(8)妊娠和生育:對于一般狀況良好治療后處于長期緩解的患者影響不大。有人統(tǒng)計(jì)3212例病人(其中女性占58%)經(jīng)治療后長期生存所生3687個(gè)活嬰中,有缺陷的占3.7%.而且對病情及治療無不良影響。我們有不少兒童患者治愈,成年后結(jié)婚并正常妊娠,其子女均正常。
但是對病情尚不穩(wěn)定或正在治療的患者,妊娠常給患者帶來過重的負(fù)擔(dān),甚至促使疾病迅速惡化。從患者的具體情況考慮,如在早妊期間患惡性淋巴瘤應(yīng)引產(chǎn),因放射和化療可能對胎兒有影響;如在妊娠后期可觀察,病情加重則引產(chǎn)。治療后應(yīng)避孕至少2年再考慮生育問題。男患者經(jīng)放射及大量化療后可有精子缺少,也最好至少避孕1~2 年,但以后仍有正常生育能力。
(9)胸膜腔及心包積液:腫瘤發(fā)展侵犯胸膜或心包引起的積液應(yīng)給予化療,有的患者全身用藥即可控制,有的患者需在盡可能抽盡積液后注射氮芥、多柔比星(阿霉素)、順鉑或阿地白介素(白細(xì)胞介素-2)等。劑量一般應(yīng)根據(jù)積液量、發(fā)生的時(shí)間及漿膜吸收情況而定,通常高于常用靜脈注射量。通過2~4次腔內(nèi)注射大多可收到較好的控制作用。有的患者漿膜積液是由于鄰近組織較大的腫塊,則最好在積液控制后加用放療。
有的患者因放射后或鄰近組織壓迫淋巴回流受阻而有積液,通常為漏出液,應(yīng)與腫瘤侵犯引起的滲出液鑒別。
國際非霍奇金淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(表8)有助于指導(dǎo)選擇治療方案及評估預(yù)后。高危病例可選擇強(qiáng)化的聯(lián)合化療。