(一)治療
血栓栓塞性疾病是當(dāng)前危害人類健康，導(dǎo)致病死率最高的原因之一，如心肌梗死、腦血栓形成、深靜脈血栓形成、腦栓塞、肺栓塞等。此外，血栓形成是許多疾病發(fā)病機(jī)制中涉及的一種重要病理過程。因此，預(yù)防血栓形成，治療血栓形成，將已形成的血栓溶解，已成為當(dāng)前臨床上重要的防治方法。其中，抗凝治療是首要的方法。
1.抗凝療法
(1)肝素：肝素是常用的抗凝劑，是一種高度硫酸化的葡萄糖胺聚糖。肝素廣泛存在于哺乳動物的組織中，肥大細(xì)胞是其主要的產(chǎn)生部位。藥用肝素的主要來源是牛肺及豬腸黏膜。臨床上用的肝素稱為未經(jīng)級分的肝素(unfraction heparin,ufh),因它是由相對分子質(zhì)量不一的成分所組成的混合物，相對分子量介于0.3萬~3萬，也稱為標(biāo)準(zhǔn)肝素(sh),藥物名稱為肝素鈉。
①肝素的作用：
a.抗凝作用：肝素能延緩和阻止纖維蛋白形成。
a.抗凝血酶作用：肝素需要有輔因子才能發(fā)揮抗凝作用，最重要的輔因子是抗凝血酶Ⅲ(at-Ⅲ).肝素與at-Ⅲ的賴氨酸反應(yīng)中心結(jié)合，使其構(gòu)形改變，精氨酸反應(yīng)中心易與凝血酶的絲氨酸活性中心結(jié)合，將凝血酶滅活。形成的at-Ⅲ-肝素-凝血酶復(fù)合物上的肝素可以脫落，再被利用。
b.中和活化的因子Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa.
b.其他作用：促纖維蛋白溶解作用、降低血黏度、抑制補(bǔ)體激活等。
②藥代動力學(xué)：一次靜脈注射肝素通過飽和清除機(jī)制，在血漿中起始有一快速消失期，然后逐步升高，平均半衰期為60min,一次大量注射，肝素有立即抗凝作用，根據(jù)不同劑量，這種抗凝作用可持續(xù)2~6h.皮下注射5000u/12h,其生物效應(yīng)只有20%~30%,若將劑量增高到1.75萬u/12h,則其作用可達(dá)90%,注射后3~4h血漿肝素濃度達(dá)高峰，作用可維持12h.
③適應(yīng)證：
a.防栓：
a.預(yù)防外科大手術(shù)后，尤其是腹部和下肢骨科手術(shù)后需要長期臥床、循環(huán)障礙、容易并發(fā)下肢靜脈血栓形成或有血栓前狀態(tài)的患者。
b.體外循環(huán)、心臟直視手術(shù)、人工腎血液透析防止血液凝固。
b.治栓靜脈、動脈血栓形成，肺血栓栓塞癥急性發(fā)作時(shí)，彌散性血管內(nèi)凝血，急進(jìn)性腎小球腎炎等。
④禁忌證：腦外科手術(shù)、活動性潰瘍病，嚴(yán)重高血壓，腦出血，出血性疾病，嚴(yán)重心、腎、肝功能不全，惡病質(zhì)，妊娠，產(chǎn)后，活動性肺結(jié)核，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。
⑤用法和劑量：
a.中小劑量：成人1萬~1.5萬u/d,每次5000u,每8~12小時(shí) 1次，皮下注射。腹部、婦產(chǎn)科、骨外科、胸外科手術(shù)后應(yīng)用小劑量肝素，術(shù)后靜脈血栓形成并發(fā)癥明顯減少。一般在術(shù)前2h注射。
b.標(biāo)準(zhǔn)劑量：適用于活動的深靜脈血栓形成、肺梗死。每4~8小時(shí)靜脈注射0.5萬~1萬u,或首次0.5萬~1萬u,靜脈注射，以后每24小時(shí) 500~600u/kg,靜脈滴注，血漿肝素水平需達(dá)0.2~0.4u/ml.
c.極大劑量：主要用于治療急性大塊肺梗死，且只用于起病后24h內(nèi)，成人劑量可達(dá)6萬u/d,分次每4~6小時(shí)注射1次，24~48h后減量。
d.血透療法時(shí)肝素抗凝：首次用量50~80u/kg,透析開始前10min 1次靜脈注射，以后500~1000u/h,從動脈端注入。
⑥療程：一般不宜過長。預(yù)防用肝素5~7d.如需要長期抗凝預(yù)防，宜過渡到口服抗凝藥或使用低分子量肝素。
⑦監(jiān)測方法：為了避免用肝素過量引起的出血并發(fā)癥，應(yīng)定時(shí)測定下列指標(biāo)之一。
a.凝血時(shí)間(試管法):使凝血時(shí)間保持在正常的1倍，即16~24min.
b.活化的部分凝血活酶時(shí)間(aptt):不應(yīng)超過正常的1.5~2.5倍。正常為32~43s.
c.抗因子Ⅹa試驗(yàn)(heptest):需較正常延長4.5倍。
⑧不良反應(yīng)：
a.變態(tài)反應(yīng)：表現(xiàn)為輕度支氣管痙攣、流淚、蕁麻疹、鼻炎等。一般是由于肝素制劑不純所致。應(yīng)用純化的制劑，發(fā)生率<1%.
b.出血：發(fā)生率8%~33%不等。輕者黏膜滲血，重則可引起顱內(nèi)、胸腔內(nèi)、胃腸道和泌尿道出血。髂腰肌、腹直肌或腹膜后也可出血。出血的原因除與劑量過大有關(guān)外，其他因素如老年、心衰、肝功能障礙等。
c.血小板減少：可分為兩類：a.一過性血小板減少，可能是肝素引起血小板一過性聚集，停滯在某些區(qū)域。血小板中度減少，常在數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)到原來水平。b.持久性血小板減少?？梢灾卸葴p少，發(fā)生在使用肝素5~7天后，血小板降至原水平的40%左右。停藥后1~5天，可以恢復(fù)正常。另一種血小板嚴(yán)重減少，伴血栓形成，發(fā)生率0.4%~0.5%.動脈血栓栓塞多于靜脈血栓形成。常累及肢端和腦血管，病死率可達(dá)25%.停藥后可以恢復(fù)。
d.其他：骨質(zhì)疏松、陰莖異常勃起、血漿at-Ⅲ下降等。
(2)低分子肝素：目前由不同廠商和不同方法制備的低分子量肝素至少有10種以上。
①藥理作用：各種低分子量肝素的結(jié)構(gòu)、電荷密度、去硫酸，與at-Ⅲ、hc-Ⅱ、纖維蛋白、血小板因子Ⅳ、富含組氨酸糖蛋白結(jié)合以及被魚精蛋白中和的作用不盡相同。但它們的共同作用特點(diǎn)是：a.抗因子Ⅹa的作用強(qiáng)于抗凝血酶；b.皮下注射有效性達(dá)80%~100%;c.3~4h血中濃度可達(dá)高峰，生物作用半衰期3~5h.
②適應(yīng)證：基本上同ufh,主要用于預(yù)防外科手術(shù)后靜脈血栓形成。也可用于預(yù)防血透、溶栓療法后再閉塞，血管成形術(shù)、心血管、房顫等引起的血管閉塞。
③用法和劑量：每天只需皮下注射1次。根據(jù)并發(fā)血栓形成的危險(xiǎn)程度，預(yù)防用藥，替地肝素(tedelparin)的劑量為2500~5000u/d,那屈肝素鈣(弗希肝素)為40~60u/(kg·d),依諾肝素鈉20~40mg/d.治療用量，三者分別為每12小時(shí) 100u/kg,100u/kg,1mg/kg.
④效果：普外和髖關(guān)節(jié)手術(shù)后深靜脈血栓形成發(fā)生率低分子量肝素較ufh為低。從ufh的2.7%~42%,降至2.8%~30%,但也有相反的報(bào)道。最大優(yōu)點(diǎn)是只要每天皮下注射1次。
⑤監(jiān)測方法：抗因子Ⅹa試驗(yàn)(heptest)檢測抗x a活性。正常毛細(xì)血管血凝固時(shí)間為7.7~15.7 s [(10.4±1.3)s].一般須將heptest延長至正常的4~5倍，可達(dá)到治療效果。
(3)非肝素糖胺聚糖類抗凝劑：
①低分子量類肝素[氨基葡聚糖(danaparoid,orgaran)]:預(yù)防外科手術(shù)后血栓形成，劑量1000u靜脈注射，繼而皮下注射750u,2次/d,14天為1個(gè)療程。
②海參制劑：
a.刺參酸性黏多糖：抗凝作用不依賴at-Ⅲ.治療深靜脈血栓、彌散性血管內(nèi)凝血、腎小球疾病，有效率82.6%.劑量20~40mg,肌內(nèi)注射，每8~12小時(shí)1次，療程隨病情和效果而定。
b.玉足海參酸性黏多糖：用于治療陳舊性心肌梗死、腦血栓形成恢復(fù)期，服用后apit、pt、tt延長，劑量為每次20~40mg,口服。劑量過大(100mg/次),長期服用，可引起肝、腎損害。
(4)香豆素和茚二酮類抗凝劑：因口服給藥，又名口服抗凝劑，其中常用的有雙香豆素(dicoumarol)、雙香豆乙酯(雙香豆素乙酯；新雙香豆素)、環(huán)香豆素(eyeloeoumarol)、華法林(warfarin,芐丙酮香豆素鈉)、醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝).
①藥理作用：口服抗凝劑的主要作用是抑制肝臟合成具有活性的凝血因子——凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,抗凝因子-蛋白c(pc),蛋白s(ps)和其他蛋白質(zhì)(蛋白z及骨鈣素ostenocalcin).當(dāng)這些蛋白質(zhì)在肝細(xì)胞的核蛋白體內(nèi)合成時(shí)，還是一些前體，這些前體必須通過n端的谷氨酸羧基化，才具有生物活性。谷氨酰殘基羧基化時(shí)，需要c02、o2及依賴于維生素k的羧基化酶。維生素k必須從還原的維生素k(khz)在微粒體內(nèi)的環(huán)氧酶作用下轉(zhuǎn)化為環(huán)氧維生素k(ko).肝的微粒體內(nèi)有兩種環(huán)氧維生素k還原酶(二硫連鎖維生素k環(huán)氧酶還原酶，二硫連鎖維生素k醌還原酶),這兩種還原酶將ko還原為kh2,使其再參與依賴維生素k蛋白谷氨酰殘基的羧基化。香豆素類抗凝劑的作用，是抑制這些還原酶，使ko不能還原，阻斷了維生素k的再循環(huán)。羧基化酶的活性因而受到阻遏，使谷氨酸的羧基化發(fā)生障礙，不能形成有活性的依賴維生素k蛋白質(zhì)。
②劑量及用法：目前國內(nèi)常用的口服抗凝劑有華法林及醋硝香豆素。華法林半衰期30~50h,個(gè)體差異大，起效較慢，故開始治療的4~5天，需要使用肝素，劑量一般開始為5mg,以后根據(jù)最佳pt延長時(shí)間或inr(國際標(biāo)化比率),調(diào)整劑量，維持量一般為2mg.若華法林劑量超過15~20mg/d才能達(dá)到要求的inr值，應(yīng)考慮華法林耐藥，改用其他口服抗凝劑或其他抗凝療法，如低分子量肝素。醋硝香豆素作用速度與華法林相近。半衰期短，5~10h,平均8h.劑量從4~10mg,開始，維持量2~4mg.
③指征：a.預(yù)防手術(shù)后深靜脈血栓形成；b.預(yù)防來自心臟血栓引起的動脈栓塞；c.需要長期抗凝療法。血活酶試劑都應(yīng)該標(biāo)明ici值，使不同的凝血活酶之間可以比較。ici范圍歐洲1.0~1.2.北美洲為1.8~2.8.每一種疾病要求達(dá)到的inr值不同。例如預(yù)防高危術(shù)后發(fā)生靜脈血栓形成，inr只需要1.5~2.5.治療靜脈血栓形成inr需達(dá)2.0~2.5.
④影響口服抗凝劑的因素：
a.止凝血功能：凝血因子先天性或獲得性減少、血小板減少或功能缺陷(遺傳性或藥物引起的),如阿司匹林、水楊酸、保泰松等。
b.藥物因素：有的藥物可增強(qiáng)口服抗凝劑的抗凝作用，如減少維生素k吸收的藥物(四環(huán)素、頭孢菌素);抑制口服抗凝劑在體內(nèi)的分解和清除，如磺吡酮、抗菌增效劑甲氧芐啶，影響維生素k氧化還原循環(huán)，如頭孢菌素等。其他如異煙肼、睪酮、酮康唑、依他尼酸、苯磺丁脲等藥物。另有一些藥物可減弱口服抗凝的作用，如巴比妥類、利福平，因這些藥物可誘導(dǎo)肝內(nèi)氧化酶活性。甲狀腺素可使口服抗凝劑代謝加快。
c.疾病因素：高熱可加快其代謝。
(4)抗凝血酶Ⅲ(at-Ⅲ):at-Ⅲ是人體內(nèi)重要的生理性抗凝因子，現(xiàn)已提純制成濃縮劑，5~8u/mg蛋白質(zhì)。at-Ⅲ的使用指征是：
①遺傳性at-Ⅲ缺陷；
②外科手術(shù)或分娩后預(yù)防血栓形成；
③獲得性at-Ⅲ減少；
④彌散性血管內(nèi)凝血。at-Ⅲ的血漿水平應(yīng)提高到正常的120%,然后使其保持在80%左右。at-Ⅲ與肝素合用，預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)手術(shù)后靜脈血栓形成，有良好效果。
(5)水蛭素：天然水蛭素是從藥用水蛭中提取，由65~66個(gè)氨基酸組成。人工水蛭素由生物重組技術(shù)和人工合成制備。人工合成的水蛭素(hirulog)用于急性心肌梗死溶栓療法后預(yù)防冠狀動脈再閉塞。hirulog的劑量為0.5mg/(kg·h),共12h,繼而0.1 mg/(kg·h),共12h.重組水蛭素0.1~0.15mg/kg與阿替普酶(t-pa)合用，或首次0.6mg/kg,以后0.2mg/(kg·h),維持72h,水蛭素是針對凝血酶的抗凝劑，有開發(fā)和應(yīng)用的廣闊前景。
2.溶栓治療 血栓栓塞性疾病是危害健康的常見疾病之一，其最有效的治療手段就是溶栓治療。血栓溶解藥應(yīng)用于已形成的血栓，利用纖溶激活物使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，使血栓及時(shí)溶解，恢復(fù)局部的血循環(huán)，改善被血栓波及的組織器官的功能。大量資料表明，血栓形成后，能夠自溶的僅占30%,持續(xù)存在不再發(fā)展的約占50%.因而溶栓療法在血栓栓塞性疾病中，治療越早，療效越好，特別是與生命有關(guān)的重要器官如腦、心、腎臟功能的及早恢復(fù)，更有重大的臨床意義。
目前臨床上使用的溶栓藥物多為纖溶酶原激活劑，隨著體內(nèi)纖維蛋白溶解基礎(chǔ)理論的進(jìn)一步發(fā)展，溶栓藥物的制劑也有很大的進(jìn)展，目前已進(jìn)入第3代研制。如第1代纖溶激活物為鏈激酶(streptokinase,sk)和尿激酶(urokinase,uk);第2代的重組人組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminoger activator,rt-pa),對甲基苯甲酰纖溶酶原sk激活復(fù)合物(acetylated plasminogen streptokinase activator complex,apsac),單鏈尿激酶(scupa)等；第3代纖溶激活物則為雜交復(fù)合物，特制重組復(fù)合物等。
(1)常用溶栓藥物：
①鏈激酶(sk):1933年從β溶血型鏈球菌培養(yǎng)液中提取出來，是一單鏈蛋白質(zhì)，不含糖基，主要作用于纖溶酶原精氨酸(560)-纈氨酸(561)的肽鏈上，使其裂解，使單鏈的纖溶酶原成為雙鏈的纖溶酶，最后再形成為賴氨酸(77)纖溶酶，是一種具有生物活性的纖溶酶。由于人體感染鏈球菌的機(jī)會很多，故體內(nèi)往往存在抗鏈激酶抗體，sk注入體內(nèi)后的半衰期有二：開始為迅速清除期，僅約18min,可能是抗鏈激酶抗體的關(guān)系；繼之為緩慢消失期，約83min.sk在體內(nèi)的溶栓作用是抗體中和之后剩余的sk.血栓形成過程中，有大量的纖溶酶原隨纖維蛋白吸附在血栓內(nèi)，因而需要較大劑量的sk才能進(jìn)入血栓，激活纖溶酶原，起到溶栓作用。sk與纖維蛋白結(jié)合力低，特異性小，易引起較廣泛的纖維溶解系統(tǒng)的亢進(jìn)。
sk的用法，一般首次劑量25萬~50萬u,靜脈緩慢注入約需30min,注意有否出現(xiàn)過敏反應(yīng)。繼之每小時(shí)給予5萬~10萬u或每隔12h給一次大劑量sk注射，療程3~5天。局部注射的適應(yīng)證為下肢靜脈血栓形成、肺梗死、外周動脈血栓栓塞，局部應(yīng)用的劑量約5000u/h.可與肝素合用，更可提高溶栓療效。冠狀動脈導(dǎo)管灌注sk治療心肌梗死，最常用劑量為3000~5000u/min,灌注60~90min.
sk為非生理性物質(zhì)，具有抗原性，且用量大，不良反應(yīng)大，目前應(yīng)用逐漸減少。近年已有sk一纖溶酶原復(fù)合物(apsac),保留有纖溶酶原對纖維蛋白親和力最高的k指結(jié)構(gòu)，同時(shí)plg活性位點(diǎn)740號的絲氨酸甲酰化。apsac的自身不具有活性，在血循環(huán)中與纖維蛋白結(jié)合后，?；?，絲氨酸活性暴露、活化plg.其特點(diǎn)：較sk有較強(qiáng)的特異性，半衰期長，作用持久。30u/次，靜脈注射2~5min,可使70%以上的股動脈栓塞病人獲得療效。急性心肌梗死患者在90min以內(nèi)的病人有良好的效果。
②尿激酶(uk):尿激酶是一種胰蛋白酶樣蛋白水解酶，由尿液和人腎細(xì)胞培養(yǎng)液中提取的生理性纖溶酶原激活物。uk在體內(nèi)的半衰期約(14±6)min.血漿中存在uk抑制物如α2巨球蛋白、α1抗胰蛋白酶、抗at-Ⅲ和α2抗纖溶酶等，均可以中和uk的溶栓作用。uk經(jīng)纖溶酶激活后可制成n端的絲氨酸(1)-賴氨酸(158)和c端的異亮氨酸(159)-亮氨酸(411),組成雙鏈尿激酶。有較強(qiáng)的活化plg活性。其中高分子量uk(5.4萬)對纖維蛋白的纖溶酶原的特異性高，而低分子量uk(3.3萬)激發(fā)全身性纖溶亢進(jìn)，容易引起出血。故質(zhì)量高的uk制劑中，高分子的uk含量應(yīng)在90%以上。
尿激酶是目前最常用的溶栓藥物，最常用的劑量為靜脈輸注4.5萬~12萬cta u[uk有3種單位：纖溶委員會(cta)單位：1國際單位(u)=0.74ploug單位，1ploug單位=1.35cta單位],輸注1~2h可有輕度纖溶活性；若每小時(shí)輸注25萬~50萬cta u或2500~4000cta u/kg,則可有更好的纖溶活性。尿激酶也可直接注射在血栓部位或栓塞血管局部，對于早期血管再疏通有較高的成功率。最好在血栓形成后1~2天內(nèi)使用，急性病例可用1~3天，多至1周。uk可以與抗凝藥物合用，有很好的療效。其最主要的不良反應(yīng)是出血，多發(fā)生在用藥3天以上者。
近年來，單鏈尿激酶(scu-pa)又稱前尿激酶(pro—uk)的研究取得進(jìn)展。單鏈尿激酶對融合在纖維蛋白上的纖溶酶原有較強(qiáng)的親和力，轉(zhuǎn)化為雙鏈結(jié)構(gòu)并活化纖溶酶原，因此具有很高的特異性，有選擇性溶栓作用，同時(shí)scu-pa不受纖溶酶原激活劑抑制物(pai)的直接作用，因而纖溶活性高。一般用量成人10mg,1次注射，以后30mg靜脈滴注60min.
③組織型纖溶酶原激活物：以往組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶(t-pa)是從黑色素細(xì)胞瘤培養(yǎng)液中提取，產(chǎn)量低，現(xiàn)在用基因工程大量制備重組的阿替普酶(t-pa;rt-pa)供臨床應(yīng)用。阿替普酶rt-pa有特異的指狀和2個(gè)k指結(jié)構(gòu)，與纖維蛋白有很強(qiáng)的親和力，并特異激活纖維蛋白表面的plg.在游離狀態(tài)下，可與pai結(jié)合。因此較少引起廣泛纖溶系統(tǒng)的亢進(jìn)，不引起纖維蛋白原的過度消耗。
每天成人總量80~100mg,其中10%靜脈注射一次，其余從靜脈滴注30~60min.有人主張小劑量0.5~0.75mg/kg,加生理鹽水靜脈滴注30~120min,療程可達(dá)3~5天。或血管局部灌注，靜脈輸入100mg 阿替普酶(rt-pa )6h后，近75%患者血管再通，隨后用肝素維持幾天。
④循環(huán)型溶栓藥：蛋白c是依賴維生素k蛋白質(zhì)，由肝臟合成，經(jīng)凝血酶激活后形成激活的蛋白c(apc).apc也是種絲氨酸蛋白酶，具有抗凝和促纖溶作用。apc主要是通過中和纖溶酶激活抑制物，從而提高纖溶活性。唯其維持纖溶作用的時(shí)間較為短暫。近來將蛋白c進(jìn)行苯甲?；螅梢蕴岣咂浞€(wěn)定性，延長纖溶作用時(shí)間，經(jīng)過危重的血栓栓塞病人的試用，均認(rèn)為由較好的療效。
⑤蛇毒溶栓藥：1963年從馬來西亞紅口蝮蛇毒中提出一種凝血酶樣蚓激酶(蛋白水解酶),具有溶栓作用：有些毒蛇的蛇毒能夠消耗纖溶酶原和α2pi,結(jié)果使tpa樣活性顯著增高。蛇毒的類凝血酶作用可以裂解纖維蛋白原，但不激活因子ⅩⅢ,不能使纖維蛋白單體多聚體形成穩(wěn)定的纖維蛋白多體，故容易被溶解和清除，取得溶栓作用。
我國已從蝮亞科毒蛇中提取去纖酶，蝮蛇抗栓酶和蝮蛇抗栓酶，經(jīng)過數(shù)千例血栓栓塞病人的臨床治療觀察，取得相當(dāng)療效，對腦血管血栓形成病人的顯效率為75%,有效率達(dá)90%以上。但蛇毒制劑為特異性蛋白可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，也可導(dǎo)致抗纖形成而降低療效。
⑥新型溶栓藥物：隨著藥理學(xué)、分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的發(fā)展，更為理想的第3代溶栓藥物的研究取得了明顯進(jìn)展。這些藥物主要是一些特異的重組復(fù)合物和雜交組合物，其溶栓作用強(qiáng)但特異性高。
a.重組水蛭素-sk復(fù)合物(rhir-sk):水蛭素是從藥用水蛭中提取的單鏈氨基酸多肽，是凝血酶的特異抑制劑。將水蛭素與sk以共價(jià)鍵方式結(jié)合，形成等摩爾的異二聚體復(fù)合物，具有溶栓和抗凝的雙重功效。對于血栓性疾病的溶栓和溶栓后的再梗死的預(yù)防有較好的療效。
b.k2tu-pa和fk2 tu-pa:k2 tu-pa和fk2tu-pa是2個(gè)特異的雜交組合物，k2tu-pa由t-pa的k2結(jié)構(gòu)域和保留有酶活性的scu-pa活性部位結(jié)合而成，fk2tu-pa則由t-pa的指狀和k2結(jié)構(gòu)域與scu-pa活性部分結(jié)合而成。不僅保留了scu-pa激活纖溶酶原的活性，同時(shí)k2和指狀結(jié)構(gòu)賦予k2tu-pa和fk2tu-pa與纖維蛋白結(jié)合的高度特異性。動物實(shí)驗(yàn)表明，k2tu-pa的溶栓效果優(yōu)于rt-pa和scu-pa,在1.2mg/kg劑量下，k2tu-pa、rt-pa和scu-pa的溶栓有效率分別為89%~7%,68%~6%和32%~4%.進(jìn)一步的研究還證實(shí)k2tu-pa還能抑制血栓中纖維蛋白的增加，減輕血栓的總重量。fk2tu-pa的溶栓作用弱于k2tu-pa,但其特點(diǎn)是溶栓特異性高，較少引起纖溶系統(tǒng)性活化，不良反應(yīng)小，因而k2tu—pa和fk2tu-pa被認(rèn)為是有前途的溶栓藥物。
c.重組突變型t-pa:rt-pa是常用溶栓藥物之一，但對富含血小板成分的血栓療效欠佳。原因在于富含血小板的血栓纖維蛋白交聯(lián)程度高，能吸附較多的凝血因子和纖溶抑制物pai,對常規(guī)t-pa有抵抗作用。重組突變型rt-pa與野生型rt-pa不同之處在于不受pai抑制，因而溶栓效果較常規(guī)制劑更好。此外，突變型rt-pa重鏈上的47,49位脯氨酸、賴氨酸置換為甘氨酸和天冬氨酸后，可延長t-pa的半衰期和作用持續(xù)時(shí)間。
(2)適應(yīng)證：
①急性心肌梗死(ami):研究證實(shí)急性心肌梗死(ami)的發(fā)病80%~90%與冠狀動脈血栓形成有關(guān)。國際性急性心肌梗死溶栓協(xié)作組治療研究證實(shí)，溶栓治療對ami有重要作用，其機(jī)制在于溶解體內(nèi)冠狀動脈的血栓，促進(jìn)血管再通，保護(hù)缺血心肌并改善心功能，降低疾病相關(guān)病死率。
研究表明，溶栓治療在ami發(fā)作6h內(nèi)應(yīng)用效果最佳，特別是在發(fā)病后30min內(nèi)立刻靜脈注射apsac或rt-pa,70%~85%患者梗死的冠狀動脈再通，若采用冠狀動脈造影術(shù)在冠狀動脈中直接注射溶栓劑如sk等，再通率可達(dá)75%~90%,并且較一般藥物治療能明顯降低心肌梗死相關(guān)病死率35%;而發(fā)病12h后給予溶栓，對疾病相關(guān)病死率無明顯改善，但仍有一定的作用，尤其是能改善心功能，減輕梗死后左心室擴(kuò)張和附壁血栓形成，降低心率失常的發(fā)生和提高心肌電生理穩(wěn)定性。因此不論發(fā)病時(shí)間，對于ami患者溶栓治療是首選的治療措施之一。
對于藥物選擇，已經(jīng)有多組織大樣本隨機(jī)臨床研究證實(shí)，第2代溶栓劑的療效優(yōu)于第1代。第1代的藥物如sk、uk等同時(shí)激活游離的或血栓/纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，一般均有纖維蛋白原、纖溶酶原和凝血因子的水平降低，并伴不同程度的出血傾向。第2代的溶栓劑rt-pa較第1代溶栓劑具有更高的血栓特異性和溶栓效率，并且在最佳劑量下引起的出血傾向也低于第1代的藥物。臨床實(shí)踐表明rt-pa溶栓治療的冠狀動脈再通率高(80%~90%),且起效時(shí)間快(90min內(nèi)).主要用法如下：rt-pa 0.75mg/kg靜滴30min,再以rt-pa 0.5mg/kg,靜滴60 min,并以肝素1000u/h維持靜脈注射。
②肺血栓栓塞：既往肺梗死病例的治療主要為肝素和抗凝藥物，隨著溶栓藥物的開發(fā)與應(yīng)用的深入，溶栓治療也逐漸成為治療肺梗死的重要手段之一。對肺梗死病例，溶栓治療的目的在于促進(jìn)肺血栓的溶解和血管再通，提高肺血管的灌注，糾正血流動力學(xué)異常，同時(shí)有利于溶解或清除引起肺梗死的主要血栓來源如深部血栓，尤其是下肢靜脈血栓。使用抗凝劑肝素和溶栓劑的病死率并無很大區(qū)別，但在改善肺循環(huán)糾正血流動力學(xué)異常方面溶栓劑療法優(yōu)于肝素。
目前肺梗死治療較多的應(yīng)用藥物也是rt-pa、sk和uk.臨床隨機(jī)對照研究提示rt-pa的療效優(yōu)于其他藥物。研究還發(fā)現(xiàn)在rt-pa溶栓后，給予肝素抗凝治療，可以進(jìn)一步改善肺血管血流灌注，并且降低再梗死的機(jī)會。
③深靜脈血栓形成：深靜脈血栓的藥物治療包括肝素抗凝，抗血小板藥物等。但肝素對阻斷血栓的形成有效，面對已存在的血栓療效較差。因此溶栓治療提供了新的治療途徑。溶栓治療在一定程度上能溶解血栓，使血管再通，改善靜脈血流，保護(hù)靜脈瓣功能，因而可避免慢性靜脈功能不全后遺癥及血栓形成的復(fù)發(fā)。
文獻(xiàn)報(bào)道sk的療效明顯優(yōu)于肝素。用藥3~8天，血栓溶解率可達(dá)50%~70%.uk、apsac的溶栓作用與sk相仿，tpa的溶栓率可達(dá)50%~70%,與肝素合用可到90%.近來有學(xué)者采用經(jīng)導(dǎo)管血栓內(nèi)射rt-pa(o.1mg/kg)的方法，血管完全再率67%,部分再通27%,總有效率近90%上。
④缺血性腦血栓形成：溶栓治療在缺血性腦血管治療中的作用意義尚未確定。一般均強(qiáng)調(diào)應(yīng)早期治療，即在缺血癥狀發(fā)生后6h內(nèi)進(jìn)行。溶栓治療可改善缺血半影區(qū)內(nèi)的供血，縮小梗死范圍，改善癥狀和預(yù)后。最初的uk和sk等臨床應(yīng)用效果不理想，近來學(xué)者多采用rt-pa 0.85mg/kg.有效率40%~50%,動脈內(nèi)注溶栓劑再通率可增至40%~100%,但溶栓治療的出血并發(fā)癥尤其是腦出血是限制溶栓治療的重要原因。
(3)溶栓治療的禁忌證：在以下情況下，不宜或禁用溶栓劑：
①胃腸道或泌尿道出血史者，如潰瘍病，食管靜脈曲張破裂、潰瘍性結(jié)腸炎；
②顱內(nèi)病變、創(chuàng)傷、腫瘤血管病變；
③新近外科手術(shù)后7~10天；
④骨折；
⑤大面積皮膚移植、燒傷未愈合者；
⑥心肺復(fù)蘇術(shù)時(shí)；
⑦妊娠期；
⑧感染性血栓形成，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；
⑨新近形成的結(jié)核空洞；
⑩高齡慎用，70歲以上一般勿用。
(4)不良反應(yīng)及處理：
①過敏反應(yīng)：主要發(fā)生在sk及ap-sac的應(yīng)用，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、出汗、腰酸背痛、不適感、惡心等，可有一過性血壓下降，過敏性休克雖不多見，但是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。處理可肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪25mg,靜脈注射氫化可的松100~200mg,或肌內(nèi)注射地塞米松5mg.
②出血：這是溶栓療法的主要不良反應(yīng)，是由于血漿中纖溶過強(qiáng)所致，引起纖維蛋白原及其他凝血因子降低。臨床上表現(xiàn)為單純穿刺處局部滲血，嚴(yán)重者消化道出血，皮下片狀出血，甚至顱內(nèi)出血。其發(fā)病率隨采用藥物、劑量而不同，隨著特異性溶栓藥物(如rt-pa等)以及治療方法的改進(jìn)，(如導(dǎo)管內(nèi)局部給藥等)溶栓治療的出血并發(fā)癥有所減輕，一般在15%以下，嚴(yán)重出血發(fā)生率可降至1%以下。
處理方法：應(yīng)立即停藥。嚴(yán)重者可用纖溶抑制劑。如氨甲苯酸(抗血纖溶芳酸pamba)200~400mg或氨甲環(huán)酸(止血環(huán)酸，amca)250~500mg,靜脈注射。若血漿纖維蛋白原低于0.5~1g/l而出血嚴(yán)重者，則可靜脈補(bǔ)充纖維蛋白原1~1.5g或輸血漿。
③溶栓后再閉塞：溶栓治療后再閉塞是最主要的并發(fā)癥之一。其原因在于：殘留血栓或動脈粥樣硬化斑塊為血栓再形成提供基礎(chǔ)；纖溶系統(tǒng)活化后血小板激活，誘發(fā)血小板的聚集和釋放等。因此溶栓治療后應(yīng)給予適當(dāng)?shù)脑匍]塞預(yù)防治療，主要為抗血小板藥物和肝素。初期以肝素治療為主，一般劑量1000~2000 u/h靜脈滴注維持24~72h,肝素治療后3天給予阿司匹林100~200mg/d和(或)口服抗凝藥。
(5)溶栓治療的監(jiān)測：溶栓治療的監(jiān)測是治療中的重要環(huán)節(jié)，不僅對于判斷療效和指導(dǎo)用藥有重要意義，同時(shí)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防出血等并發(fā)癥的產(chǎn)生。臨床常用的指標(biāo)如：
①凝血酶時(shí)間(tt):可反映纖維蛋白原水平，血循環(huán)中纖維蛋白原降解產(chǎn)物fdp增多時(shí)tt也延長。正常16~18s,一般應(yīng)將tt控制在正常的3~4倍，即60s左右，延長7倍以上多有明顯出血傾向。
②纖維蛋白原測定：正常2~4g/l,應(yīng)用溶栓劑時(shí)，血漿纖維蛋白不應(yīng)低于0.5~1g/l,否則可致出血。
③其他指標(biāo)：優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間縮短，fdp增高，aptt延長，凝血酶原時(shí)間(pt)延長，α2抗纖溶酶減少，抗凝血酶Ⅲ減少，纖溶酶一抗纖溶酶復(fù)合物(tat)增多，血漿d-二聚體(d-dimer)升高，f1+f2片段升高，可溶性纖維蛋白單體(sfm)升高，上述這些特異性指標(biāo)檢測的研究進(jìn)展對指導(dǎo)溶栓后抗凝和維持治療及其在再閉塞預(yù)防中的重要價(jià)值。
(6)改進(jìn)溶栓療法的措施主要有：
①應(yīng)用基因工程技術(shù)改造rt-pa或pro-uk的結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)它們對纖維蛋白的結(jié)合親和力、溶栓活力和延長它們在血漿中的半衰期；
②制備化學(xué)聯(lián)結(jié)物或抗纖維蛋白特異單抗與rt-pa或u-pa連接起來，使它們對纖維蛋白的親和力增強(qiáng)；
③應(yīng)用抗血小板單抗或抗激活血小板單抗抑制血小板，防止再閉塞；
④聯(lián)合應(yīng)用溶栓劑、抗血小板藥和抗凝劑，是當(dāng)前防止再閉塞、增強(qiáng)溶栓劑療效的實(shí)用方法。
3.抗血小板藥 抗血小板治療是血栓栓塞性疾病防治治療的重要組成部分，尤其在白色血栓如動脈血栓形成中。在臨床上已應(yīng)用多年，能阻止血小板黏附、聚集和釋放，進(jìn)而防止動脈血栓形成的藥物稱為抗血小板藥物。作用機(jī)制是血栓栓塞性疾病的發(fā)生首先是多種致病危險(xiǎn)因素?fù)p害內(nèi)皮細(xì)胞，造成血細(xì)胞黏附、聚集、激活血小板并釋放多種血管活性物質(zhì)，例如txa2、5-ht、β-tg等。各種促聚集因子作用于血小板的最后共同途徑是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，抗血小板藥物通過阻斷花生四烯酸途徑，增高血小板內(nèi)camp水平，影響血小板鈣流以及其他作用抑制血小板聚集和釋放功能。血栓形成通常在易損斑塊基礎(chǔ)上發(fā)生裂隙或破裂，繼而激活血小板和凝血系統(tǒng)。因此凡作用于血小板黏附、激活、聚集和血栓形成中的任何環(huán)節(jié)可能對血栓栓塞性疾病起預(yù)防和治療作用。
根據(jù)抗血小板藥物作用環(huán)節(jié)不同，可分為環(huán)氧化酶抑制劑、fxa2合成酶抑制劑、adp等介導(dǎo)血小板聚集抑制劑和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲb受體拮抗劑。
(1)環(huán)氧化酶抑制物：
①阿司匹林：1971年發(fā)現(xiàn)阿司匹林能抑制環(huán)氧化酶，使環(huán)氧化酶的活性部位乙?；?，阻止花生四烯酸合成pgg2,從而阻斷進(jìn)一步合成txa2與pgi2.這種抑制作用在血小板是不可逆的，一次口服劑量后抑制作用持續(xù)4~7天(血小板壽命僅7~10天),血小板無dna,本身不能再合成環(huán)氧化酶。而這種抑制劑作用在血管內(nèi)皮則是可逆的，作用持續(xù)約36h.因此阿司匹林抑制血小板環(huán)氧化酶的能力比血管內(nèi)皮強(qiáng)60~70倍，txa2減少比pgi2更為明顯。阿司匹林口服后生物利用度68%,1~2h達(dá)血漿峰值，半衰期小劑量時(shí)3~6h,大劑量時(shí)15~30h.通常使用小劑量每天75~100mg,首次負(fù)荷劑量300mg.主要用于急性心肌梗死、腦血管血栓形成、不穩(wěn)定型心絞痛、轉(zhuǎn)流手術(shù)、一過性腦缺血。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)與不同程度的出血，對有潰瘍病者應(yīng)注意或慎用。服用泡騰型水溶化(阿司匹林(巴米爾))的溶液可減少不良反應(yīng)。阿司匹林與acei合并使用，有報(bào)道認(rèn)為可能減弱acei的治療作用。
②磺吡酮(苯磺唑酮):或稱苯磺唑酮(sulphin pyrazone),是保泰松衍生物，可以競爭性抑制環(huán)氧化酶，能阻斷腎上腺素和膠原對血小板的促聚作用，抑制血小板的釋放反應(yīng)，也能抑制血小板黏附性。磺吡酮(苯磺唑酮)口服后1~2h在血漿內(nèi)濃度可達(dá)高峰。成人600~800mg/d,分3~4次口服，在體內(nèi)98%~99%與血漿蛋白相結(jié)合，半衰期2~3h,約有50%以藥物原型隨尿糞排出體外。主要用于人工心臟瓣膜置換術(shù)后，人工血液透析及動靜脈分流術(shù)后預(yù)防血栓形成和栓塞性并發(fā)癥。與抗凝劑合成可以減少復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成的發(fā)生率，主要不良反應(yīng)是胃腸道刺激癥狀，少數(shù)有過敏反應(yīng)、造血功能受抑制。
(2)血栓素a2合成酶抑制劑：血栓素a2合成酶抑制藥物多數(shù)為異咪唑類衍生物。如達(dá)唑氧苯(苯酸咪唑)選擇性抑制txa2合成酶，對pgi2合成酶的抑制作用很弱，能抑制血小板的黏附，輕度抑制血小板的聚集和釋放，能抑制實(shí)驗(yàn)性血栓形成。對外周血管病、不穩(wěn)定型心絞痛、raynand綜合征、妊娠高血壓綜合征有一定療效。400~500mg/d.國內(nèi)尚無此藥的經(jīng)驗(yàn)。
(3)adp等介導(dǎo)血小板聚集抑制劑：
①雙嘧達(dá)莫(dipyridamole,潘生丁):能抑制adp所誘導(dǎo)的初發(fā)和次發(fā)血小板聚集反應(yīng)，在高濃度下可抑制血小板對膠原、腎上腺素和凝血酶的釋放反應(yīng)，雙嘧達(dá)莫的作用機(jī)制是抑制磷酸二酯酶，也可能刺激腺苷酸環(huán)化酶，但血小板的camp增高，可能也有增強(qiáng)動脈壁合成前列環(huán)素、抑制血小板生成txa2的作用。雙嘧達(dá)莫在肝臟內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛的作用后，隨膽汁排出，在體內(nèi)的半衰期約12h.成人預(yù)防劑量每天可達(dá)200~400mg,分3或4次，可以使心臟瓣膜修補(bǔ)術(shù)后的血小板壽命提早恢復(fù)正常。雙嘧達(dá)莫與阿司匹林合用可以降低外科手術(shù)后血栓栓塞病的發(fā)生率，但單獨(dú)使用無明顯效果。不良反應(yīng)頭痛、眩暈、輕度胃腸道反應(yīng)、軟弱等。
②噻氯匹啶(抵克立得，ticlopidine):抑制血小板膜纖維蛋白原受體與依賴于ca2 的纖維蛋白原結(jié)合，刺激血小板腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)camp增高，抑制血小板聚集；減少txa2的合成，穩(wěn)定血小板膜，抑制adp、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。適用于不穩(wěn)定性心絞痛、一過性腦缺血、預(yù)防腦血管、冠狀動脈、視網(wǎng)膜血管血栓形成或復(fù)發(fā)、也用于手術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成。噻氯匹啶起效較慢(3~5天),但持續(xù)時(shí)間較長，口服250mg,1次/d,由于有較高的皮疹和白細(xì)胞減少發(fā)生率，現(xiàn)在用同類藥氯吡格雷(clopidogrel)取代。
(4)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：可直接或競爭性抑制Ⅱb/Ⅲa受體，可以比較完全地抑制血小板聚集。這一類新問世的強(qiáng)作用抗血小板藥物，近年來發(fā)展很快。
①阿昔單抗：它是一種靜脈一次給藥的單克隆抗體，可阻止纖維蛋白原、von willebrand因子與Ⅱb/Ⅲa受體相結(jié)合，一次劑量給藥可以阻斷80%以上的Ⅱb/Ⅲa受體。阿昔單抗阻止血栓形成的能力強(qiáng)于阿司匹林或肝素，它作用迅速但較短暫，半衰期約30min,48h后被抑制血小板功能恢復(fù)。一次靜注劑量為0.25mg/kg,繼而靜脈滴注10mg/min持續(xù)12~24h.主要的不良反應(yīng)是輕、中、重程度的出血。
②埃替巴肽(eptifibatide):是來自蛇毒的一種多肽，也經(jīng)靜脈給藥，目前人工合成Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑有替羅非班、拉來非班、西位非班等均為似肽類藥物，正在臨床研究中。
4.降低血黏度的藥物 血黏度增高是血栓形成機(jī)制中的重要因素之一，抗血小板藥，肝素類藥都有降低血黏度的作用。以下是降低血黏度為主的藥物：
(1)右旋糖酐(10,40):體外有抑制血小板聚集和釋放反應(yīng)的作用，也能抑制紅細(xì)胞聚集，其機(jī)制是附著在血小板、紅細(xì)胞膜的表面，使其電荷發(fā)生改變，還可抑制血小板對血管壁的黏附性，抑制α2抗纖溶酶，增強(qiáng)纖溶活性，高濃度時(shí)具有一種弱的類肝素作用。成人每次500ml,1~2次/d,偶有過敏反應(yīng)，如發(fā)熱、蕁麻疹等。
(2)己酮可可堿：這是一種人工合成的甲基黃嘌呤衍生物，有擴(kuò)張血管作用，改善血液流變性及血細(xì)胞變形性，使血黏度降低、血漿纖維蛋白原減少、抑制血小板聚集，抑制粒細(xì)胞聚集、形成超氧化自由基和脫顆粒，抑制il-6、il-1釋放等，臨床用于慢性閉塞性動脈疾病、缺血性心腦血管疾病，糖尿病所致血管病。劑量400~600mg,分3次口服或靜脈滴注，療程7天，或根據(jù)病情繼續(xù)應(yīng)用。不良反應(yīng)少，可發(fā)生皮疹等過敏反應(yīng)。
(3)其他：
①鈣通道阻滯劑減少鈣離子進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，降低紅細(xì)胞內(nèi)黏滯性，增強(qiáng)其變形性。
②β腎上腺素能受體阻斷劑如阿昔洛爾(心得舒)類藥物能使紅細(xì)胞的變形性增強(qiáng)。
③山莨菪堿可改善內(nèi)毒素休克時(shí)血液流變性。
7.外科手術(shù)治療 血栓栓塞性疾病從開展內(nèi)科療法以來，外科手術(shù)治療的病種大多數(shù)已被藥物所替代?，F(xiàn)時(shí)手術(shù)治療的血栓摘除術(shù)適應(yīng)證僅限于：
①大的深部靜脈血栓形成急性期；
②閉塞性深部靜脈血栓側(cè)支循環(huán)不能代償者；
③手術(shù)治療大靜脈以預(yù)防反復(fù)發(fā)作肺栓塞。
(二)預(yù)后
病因不同，發(fā)生血栓塞栓的部位不同，其預(yù)后也不盡相同。
ami的預(yù)后取決于梗死范圍的大小，側(cè)支循環(huán)的建立情況及治療是否及時(shí)有關(guān)。發(fā)病后1周內(nèi)病死率最高，尤其在數(shù)小時(shí)內(nèi)，多死于嚴(yán)重心律失常、休克、心力衰竭等并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)急性期病死率在過去30%左右，近年來隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，監(jiān)護(hù)措施的應(yīng)用，及溶栓療法的成熟發(fā)展進(jìn)一步使病死率下降至10%以下。因ami病人的臨床過程不同，對高危病人要嚴(yán)密觀察及早預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和及時(shí)的治療是降低病死率的關(guān)鍵。無q波的心肌梗死即時(shí)預(yù)后雖佳，但長期預(yù)后較差，可由冠狀動脈完全阻塞或再度阻塞以致再梗塞或猝死。
社區(qū)調(diào)查顯示：急性腦梗死與腦出血和蛛網(wǎng)膜下隙出血相比，其病死率前者較后者明顯降低，隨著時(shí)間的推移，前者的病死率又逐步提高，5年后存活的病例大約只占一半左右。對個(gè)別的病員這種籠統(tǒng)的病死率是沒有參考價(jià)值的，因?yàn)槿毖阅X血管病不同的亞型之間病死率差別很大。有資料顯示：30天內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)率6%,1年內(nèi)16%,5年之內(nèi)則25%.影響病死率與致殘率的另一個(gè)重要因素與缺血性腦卒中急性期病情的進(jìn)展惡化情況有關(guān)。資料顯示：1271例缺血性卒中病例中，24%住院期間病程不穩(wěn)定，17%有卒中的進(jìn)展，6%有內(nèi)科并發(fā)癥，病情進(jìn)展惡化的峰期集中在入院的第3天左右。yamamoto等(1998)報(bào)道在1968例非心源性腦栓塞病例中，15%有病情進(jìn)展惡化，并指出大動脈硬化病變引起進(jìn)展性惡化最多見，多次累及后循環(huán)惡化也較多。在新的世紀(jì)里開發(fā)有效的抗血栓加腦保護(hù)劑的聯(lián)合應(yīng)用是改善腦缺血性卒中預(yù)后的積極而重要的措施。應(yīng)用功能性成像技術(shù)來加強(qiáng)預(yù)后判斷的可靠性：如pet,彌散加權(quán)MRI、灌流加權(quán)MRI,磁共振譜分析(31p-mrs或1h-mrs)、xenon-ct等測定中了解治療前后腦梗死灶與缺血半暗帶內(nèi)局部腦血流與神經(jīng)細(xì)胞代謝活動的演變，有利于明確治療措施是否有效并將大大地加強(qiáng)對預(yù)后判斷的可靠性。
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