【臨床表現(xiàn)】1.急性藥物性肝病分為細胞中毒性病變，膽汁淤積性損害及混合型損害等。
(1)細胞中毒性病變：
①肝壞死最嚴重，由藥物自身引起的常為區(qū)帶狀壞死，而由過敏體質(zhì)損傷引起的表現(xiàn)為大塊壞死；
②肝細胞變性，一般為可逆性，但也可發(fā)展為肝硬化；
③肝細胞脂肪變，常表現(xiàn)為區(qū)帶狀脂肪空泡；
④磷脂貯積，肝細胞漿呈泡沫狀；
⑤炎癥反應，主要為嗜酸粒細胞浸潤。
(2)膽汁淤積性肝損害：主要引起膽汁淤積，同時伴有肝細胞壞死及炎癥，容易轉(zhuǎn)變?yōu)槁?，甚至發(fā)展到肝硬化。
(3)混合型損害：臨床和病理兼有肝細胞損害和淤膽的表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)似一般病毒性肝炎，黃疸出現(xiàn)前1~2天有乏力、胃納減退、上腹不適、惡心、嘔吐、尿色深等前驅(qū)癥狀，可無發(fā)熱，但肝臟可腫大伴有壓痛。
2.慢性藥物性肝病由長期應用藥物的積累性肝損傷，主要表現(xiàn)為：
①肝纖維化；
②肝硬化；
③慢性中度肝炎；
④慢性膽汁淤積性肝內(nèi)淤膽。臨床上較多為緩慢發(fā)病，亦可呈急性起病(但病理上仍為慢性炎癥),癥狀為乏力、厭食、上腹不適、肝區(qū)痛、黃疸、尿色深等、肝脾大常見、可有肝掌和蜘蛛痣、還可有肝外表現(xiàn)。
3.藥物性血管損傷(1)肝小靜脈閉塞性疾患和肝靜脈血栓。
(2)肝紫斑病。
4.腫瘤及其他(1)肝腫瘤：類固醇類避孕藥與肝腺瘤及肝結(jié)節(jié)狀增生有關。
(2)毛玻璃狀肝細胞可見于藥物反應。分類：藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)的輕重可因所用藥物和病人個體差異性而出現(xiàn)較大差異，通?？煞譃槿箢?。
第一類：以肝細胞損害為主，其臨床表現(xiàn)與肝功能檢查類似病毒性肝炎，有乏力、食欲缺乏、惡心、嘔吐、呃逆、上腹不適及輕度黃疸等。體檢可發(fā)現(xiàn)肝大，有壓痛，肝功能檢查為alt、ast輕度到中度升高，alp輕度升高。輕度可無癥狀而僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可出現(xiàn)肝功能衰竭，甚至死亡。病毒性肝炎標志檢查，如hbsag、hbv-dna、抗hav、抗hcv、hcv-rna、抗hdv、hdv dna、抗hev等，有助于藥物性肝炎與病毒性肝炎的鑒別。
第二類：以黃疸為主要表現(xiàn)，系藥物致肝內(nèi)膽汁淤積。如具有下列三項者，則可初步診斷為藥物性膽汁淤積：
①病前數(shù)天或數(shù)周、數(shù)月有連續(xù)或間斷服用某種可能引起膽汁淤積的藥物；
②臨床表現(xiàn)以黃疸、皮膚瘙癢、大便顏色變淺為主，可伴有藥物變態(tài)反應現(xiàn)象(如發(fā)熱、皮疹、關節(jié)疼痛),消化道癥狀及全身乏力較輕，黃疸加深時肝界不縮小反而增大，而病情并不加重；
③血清alp或膽固醇明顯增高，alt輕度至中度增高，血清膽紅素輕度至顯著增加，以結(jié)合膽紅素增高為主，凝血酶原時間稍有延長。膽汁淤積型藥物性肝病需與肝外阻塞性黃疸鑒別，除詳細詢問病史、依據(jù)各種變態(tài)反應外，還可用B超、ct、MRI、逆行胰膽管造影等檢查，以尋找有無肝外膽道阻塞的病因，必要時需做肝活體組織檢查。
第三類：臨床表現(xiàn)介于上述兩型之間，或兼有這兩種類型的表現(xiàn)。如保泰松、異煙肼、對氨基水楊酸、苯妥英鈉等既可引起肝實質(zhì)細胞損害，又可伴有膽汁淤積，故此類肝損害為混合型。此外，有些藥物尚可引起肝外表現(xiàn)，如氯丙嗪、氟烷等可引起發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等；水楊酸類、磺胺類可導致溶血性貧血及腎損害；四環(huán)素、保泰松可引起胃潰瘍或胰腺炎等。水楊酸類、蛋白合成激素及巴比妥等可引起無癥狀性肝大，肝功能示正?；蜣D(zhuǎn)氨酶輕度升高。

【診斷檢查】(一)用藥史詳細詢問服藥史，對發(fā)現(xiàn)藥物性肝病的病因致關重要，因為病人常否認服用任何藥物，對某些藥物常被認為是無毒的而不被重視，但有時確是這些藥物引起的，有些病人否認服用某些藥物，如：地西泮、抗抑郁藥等，這就增加了尋找病因的難度。對老年人記憶力差，服用藥物較多者，較可靠的方法是尋找既往病歷記錄，從中仔細尋找致肝損害的藥物。在篩選致病藥物時，除首先考慮在肝病發(fā)病前服用的藥物外，還要注意已停用的藥物，同時要熟悉各種藥物所致肝損害的類型及轉(zhuǎn)歸，這對及時正確診斷與治療藥物性肝病有很大幫助。例如對乙酰氨基酚、異煙肼、氟烷等可引起肝細胞損害，口服避孕藥、雄激素及同化激素、氯丙嗪、地西泮、甲巰咪唑、甲苯磺丁脲等藥物可引起肝內(nèi)膽汁淤積。臨床上當病人出現(xiàn)某種肝損害表現(xiàn)后，詢問病史若最近1~4周內(nèi)或更長時間曾服用過肝損藥物，即提示存在藥物性肝病可能，再進一步進行相關實驗室檢查，并與其他原因所致肝病相鑒別，可及時做出正確診斷，及時停藥并做相應的治療。
(二)實驗室檢查1.急性藥物性肝?。貉遛D(zhuǎn)氨酶(alt、ast)明顯增高，凝血酶原時間延長及icg滯留，嚴重者可呈肝衰竭表現(xiàn)。
2.慢性藥物性肝?。貉遛D(zhuǎn)氨酶、膽紅素、γ球蛋白、凝血酶原時間、磺溴酞鈉(bsp)和icg異常、血清igg、igm增加，自身抗體和抗核抗體、抗平滑肌抗體和抗紅細胞抗體(抗人球蛋白試驗)可呈陽性，并可找到le細胞。
(三)肝病理學檢查肝活體組織檢查，可分為肝炎樣改變、融合壞死、膽汁淤積、脂肪變性、肉芽腫(非干酪性)、血管病變、新生物(良惡性腫瘤)和其他相關病變?nèi)缑Ａ幼冃?、色素沉著，可見到各種急慢性肝損害類型，如見到病灶呈帶狀分布，門管區(qū)炎癥伴大量嗜酸性粒細胞浸潤及淤膽、肝細胞脂肪變性，則有助于藥物性肝病的診斷。
(四)其他檢查有文獻報道對過敏型藥物性肝損傷可采用藥物皮膚過敏試驗幫助診斷亦可應用藥物致敏的巨噬細胞(或白細胞)移動抑制驗、淋巴母細胞轉(zhuǎn)化試驗，可部分獲得陽性結(jié)果，但因其陽性率較低，臨床應用價值不大。另有人推薦用小劑量有關藥物做激發(fā)試驗，在用藥前后分別測定多種血清酶活性，如用藥后連續(xù)多次測定均較用藥前明顯增高，則為陽性，可考慮為藥物性肝病。但藥物激發(fā)試驗僅40%~60%陽性。另外，有些藥物當重復給藥時需較長的時間才出現(xiàn)肝損害，故激發(fā)試驗陰性并不能完全排除藥物性肝病。由于激發(fā)試驗有一定危險性，易誘發(fā)嚴重的肝損害，故不可輕易采用。某些藥物性肝病病例呈現(xiàn)免疫指標異常，血中可查到抗核抗體、抗線粒體抗體等自身抗體。
(五)臨床分型1、按病程長短分型 巴黎共識認為，根據(jù)病程長短，藥物性肝損害可分為急性和慢性兩型，前者的肝功能異常持續(xù)少于3個月，后者的肝功能異常持續(xù)超過3個月(應與“慢性肝病”區(qū)分，后者指有組織學異常).在我國，臨床上一般以首次發(fā)病且肝功能異常持續(xù)在半年以內(nèi)的肝損害劃分為急性，發(fā)病2次以上或肝功能異常持續(xù)6個月以上者劃分為慢性。
2、按酶學損傷類型分型(1)肝細胞型①肝炎型：臨床表現(xiàn)類似一般病毒性肝炎，黃疸出現(xiàn)前1~2 d有乏力、食欲缺乏、上腹部不適、惡心、嘔吐、尿色深等前驅(qū)癥狀。但病程中無發(fā)熱，肝大，有壓痛。嚴重病例可呈肝衰竭表現(xiàn)，可并發(fā)肝昏迷而死亡。生化檢查：alt、ast明顯增高，凝血酶原時間延長。
②脂肪肝型：臨床表現(xiàn)特點為脂肪肝、氮質(zhì)血癥和胰腺炎。病人有感染的背景，一般連續(xù)用藥3~5 d以上，出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、上腹痛、尿色深、肝大、黃疸、腎功能減退，有少尿、血尿素氮增高及代謝性酸中毒。生化檢查：轉(zhuǎn)氨酶明顯增高，血清膽紅素一般低于17.1μmol/l,亦可高達51.3μmol/l.凝血酶原時間延長，偶有血糖過低，主要由于大劑量靜脈滴注四環(huán)素引起，靜脈注射門冬酰胺酶時亦可引起。本病預后差，如不及時停藥，病死率很高。
(2)肝內(nèi)膽淤型①單純膽淤型：臨床表現(xiàn)為起病隱襲，常無前驅(qū)癥狀，發(fā)病時無發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多。黃疸輕，于停藥后很快消失。生化檢查：可見ast增高，黃疸出現(xiàn)前已有bsp滯留，堿性磷酸酶和膽固醇大多正常。
②膽淤伴炎癥：可有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹脹、乏力、皮疹，隨后出現(xiàn)黃疸，皮膚瘙癢，大便色淺，肝大并壓痛，嗜酸性粒細胞增加。生化檢查：膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、膽固醇及堿性磷酸酶均中高度升高。
(3)混合型：有不少藥物所致肝損害不易明確歸類，表現(xiàn)為肝炎型，可伴有不同程度的膽淤。同時伴有肝外器官損害，如皮疹、淋巴結(jié)病變、骨髓和血象改變、心肌炎、間質(zhì)性腎炎、關節(jié)炎等。
(六)診斷標準中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組制定了藥物相關性肝損傷的診斷及排除標準。
1、診斷標準(1)有藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間規(guī)律性：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期在5~90 d(提示),有特異質(zhì)反應者潛伏期可<5 d=>90 d(可疑).停藥后出現(xiàn)肝細胞損傷的潛伏期≤15 d,出現(xiàn)膽汁淤積型肝損傷的潛伏期≤30 d(可疑).(2)有停藥后肝臟生化指標迅速改善的病程經(jīng)過：肝細胞損傷型的血清alt水平在8 d內(nèi)下降>50%(高度提示),或30 d內(nèi)下降≥50%;膽汁淤積型的血清alp或tb在180 d內(nèi)下降≥50%(提示).(3)必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。
(4)再次用藥反應陽性：再次用藥后，迅速激發(fā)肝損傷，肝酶活性水平升高至少大于正常范圍上限2倍以上。符合以上診斷標準的①+②+③,或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為藥物性肝損傷。
2、排除標準(1)不符合藥物治療與癥狀出現(xiàn)時間相一致的規(guī)律性。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥>15 d后發(fā)生的肝損傷，發(fā)生膽汁淤積型或混合性肝損傷>30 d(除慢代謝藥物外).(2)停藥后肝生化異常升高的指標不能迅速恢復。在肝細胞損傷型中，血清alt水平在30 d內(nèi)下降<50%;在膽汁淤積型中，血清alp或tb水平在180 d內(nèi)下降<50%.(3)有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第(3)項，且具備(1)(2)兩項中的任何一項，則認為藥物與肝損傷無相關性，可臨床排除藥物性肝損傷。
3、疑似病例 主要包括下列兩種狀況。
(1)用藥與肝損傷之間存在合理的時間關系，但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；
(2)用藥與發(fā)生肝損傷的時間關系評價沒有達到相關性評價的提示水平，但也沒有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。藥物性肝病的診斷難點在于某些臨床表現(xiàn)不典型的病例，如藥物用于治療的疾病本身會導致肝異常以及藥物處方難以分析的病例。因此，診斷藥物性肝病需仔細了解用藥史，以往有無藥物變態(tài)反應史或變態(tài)反應性疾病史。除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關的變態(tài)反應，如皮疹和嗜酸性粒細胞增多對診斷藥物性肝病十分重要。

藥物性肝損傷的治療概要：藥物性肝損傷應立即停用有關或可疑的藥物，必要時應進行洗胃、導瀉、靜脈滴注葡萄糖、利尿等。補充維生素C、維生素B及維生素E.治療期間注意監(jiān)測血壓和血清鉀、鈉濃度。對重度藥物性肝病有過敏現(xiàn)象的病人可用激素。肝功能衰竭的冶療等。藥物性肝損傷的詳細治療：
【治療】(一)停用致病藥物一旦診斷為藥物性肝病，應立即停用有關或可疑的藥物，對化學結(jié)構(gòu)相似的藥物亦屬禁忌。
(二)加快藥物排出視藥物進入機體的方式、劑量、時間及速度，必要時應進行洗胃、導瀉、靜脈滴注葡萄糖、利尿等，特殊情況需行血液透析，以減少藥物的吸收，促進藥物的排泄。
(三)一般治療臥床休息，給予高熱量、高蛋白飲食(無肝性腦病先兆時),補充維生素C、維生素B及維生素E,食欲差者可由靜脈補充葡萄糖，同時注意維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，加強藥物排泄。
(四)保肝治療1、甘草酸類藥物是臨床常用的保肝藥物，有復方甘草酸苷(40~60ml/d)、甘草酸二銨(50~150mg/d)及異甘草酸鎂(100~200mg/d)等。各種甘草酸類藥物作用機制基本一致，在體內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛酸酶作用而生成的甘草次酸，具有保護肝細胞膜、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)細胞色素p450酶系、解毒等作用。治療期間注意監(jiān)測血壓和血清鉀、鈉濃度，如出現(xiàn)高血壓、鈉潴留和低血鉀等，應減量或停藥。
2、硫普羅寧(凱西萊) 為含有活性巰基的甘氨酸衍生物，能穩(wěn)定肝細胞膜、線粒體膜，是一種新型代謝改善解毒藥，對藥物所致的肝alt增高及蛋白倒置等有明顯的糾正作用，對四氯化碳、乙醇、d-半乳糖胺所致小鼠急性肝損傷具有防治作用。一次0.2 g,1/d,連續(xù)4周。配制方法：臨用前每支注射用硫普羅寧(0.1 g)先用5%的碳酸氫鈉(ph=8.5)溶液2 ml溶解。再擴容至5%~10%的葡萄糖溶液或生理鹽水250~500 ml中，按常規(guī)靜脈滴注。
3、促肝細胞生長素 能促進肝細胞dna合成、蛋白質(zhì)合成和細胞分裂，從而起到促進肝細胞再生和修復的作用，對某些腫瘤細胞具有明顯的抑制作用。將本品80~120 mg加入10%葡萄糖注射液中靜脈滴注，l/d;或者每次40 mg肌內(nèi)注射，2/d.4、前列腺素e可提高肝細胞內(nèi)camp水平，從而抑制磷酸脂酶對肝細胞的破壞，可抑制內(nèi)毒素誘導單核巨噬細胞釋放tnf,從而保護肝細胞；可通過蛋白激酶系統(tǒng)解除核內(nèi)組蛋白對dna合成的阻遏，促進肝細胞再生，并可拮抗血栓素，擴張小血管，改善肝、腎循環(huán)，降低肝腎綜合征的發(fā)生率。
5、復方丹參注射液該藥能增加肝內(nèi)血液供應，防止并減輕肝細胞變性、壞死，促進肝細胞再生；清除藥物代謝過程中的氧自由基，從而減輕對肝臟的損害；調(diào)節(jié)體液和細胞免疫，消除藥物引起的變態(tài)反應性肝損害。
6、還原型谷胱甘肽 補充外源性gsh,可以防止細胞內(nèi)gsh的耗竭，并可與反應代謝物結(jié)合，促進其從尿中排泄，因此，gsh具有抗自由基、保護肝細胞膜和細胞內(nèi)含巰基酶的活性及重要蛋白質(zhì)的功能，作為一種護肝解毒藥，可用于各種肝病的輔助治療。一般病例可給予靜脈滴注600~l 200 mg/d,2~4周為1個療程。
7、維生素C和維生素E是兩種天然的抗氧化藥，在gsh的參與下，發(fā)揮其抗氧化作用。對藥物所致的急性肝損害，在應用gsh基礎上，可用大量維生素C靜脈滴注，有助于gsh的解毒作用。輕癥病人可口服維生素C和維生素E,異煙肼引起的肝損害可用較大劑量的維生素B靜脈滴注治療。
(五)對癥及支持療法能量合劑由atp、輔酶a、門冬氨酸鉀鎂(或10%氯化鉀溶液)、肌苷及維生素C等組成，有助于肝細胞的修復，促進gsh的合成，增強肝細胞對肝毒物的解毒作用。重癥不能進食者可靜脈輸液，輸注血漿、清蛋白以加強支持治療等。有出血傾向時可補充維生素k.(六)退黃治療1、考來烯胺(消膽胺) 服用考來烯胺(陰離子的交換樹酯),以置換膽酸而阻斷“腸肝循環(huán)”,減少膽酸的再吸收，能明顯地降低血中膽酸鹽濃度，有良好的消除瘙癢作用。常用劑量30mg,早晚各服1次。
2、s-腺苷蛋氨酸(思美泰) 腺苷蛋氨酸一方面通過轉(zhuǎn)甲基化作用改善細胞膜流動性、增強na+k+-atp酶活性、直接增加膽汁酸的運輸，從而消除膽汁淤積；另一方面通過轉(zhuǎn)硫化作用生成胱氨酸、生磺酸、谷胱甘肽(gsh)和硫酸鹽而抗自由基和解毒。用法：
①初始治療每天1 000~2 000 mg,靜脈滴注、靜脈推注或肌內(nèi)注射，共2~4周；
②維持治療每次500 mg,每天500~l 000 mg,口服。
3、熊去氧膽酸有穩(wěn)定細胞膜、免疫抑制及對保護線粒體的作用，同時有明顯的利膽作用，可用于藥物性肝病。
4、門冬氨酸鉀鎂參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及鳥氨酸循環(huán)，促進氨的代謝，對于高膽紅素血癥有較好的退黃作用。10~20 ml加入5%或10%葡萄糖注射液250~500 ml中緩慢靜脈滴注1/d,重癥黃疸病人可2/d.5、苯巴比妥苯巴比妥有利于肝細胞內(nèi)運載蛋白y和z的生成，使間接膽紅素轉(zhuǎn)變?yōu)橹苯幽懠t素，改善膽汁代謝，用于有淤膽的病人。
6、中藥茵梔黃注射液或者苦黃注射液20~40 ml加入5%~10%葡萄糖注射液500 ml中稀釋后靜脈滴注，1/d.(七)激素對輕度、中度的藥物性肝損傷一般不主張應用激素，對重度藥物性肝病有過敏現(xiàn)象的病人，可適量應用。腎上腺皮質(zhì)激素治療，待病情改善后逐漸減量，可連用2~4周。
(八)特殊解毒藥根據(jù)導致肝損害的藥物選用特殊解毒藥，如對乙酰氨基酚引起的肝中毒可用n乙酰半胱氨酸解毒。用法：初次口服140 mg/kg,以后每4小時口服70 mg/kg,共72 h.或首次靜脈滴注150 mg/kg加入5%葡萄糖液250 ml內(nèi)15 min靜脈滴注完；然后以50 mg/kg加入葡萄糖液500 ml,4 h內(nèi)靜脈滴注完；最后100 mg/kg加入葡萄糖液500 ml內(nèi)16 h靜脈滴注完。20 h總劑量為300’nag/kg左右。服用對乙酰氨基酚后24 h內(nèi)接受n-乙酰半胱氨酸治療者效果最顯著。異煙肼引起的肝損害可用大劑量維生素B6治療。
(九)肝功能衰竭的冶療出現(xiàn)急性肝功能衰竭時，治療原則基本同暴發(fā)性肝炎，即維持水、電解質(zhì)及熱量平衡，促進肝細胞再生(如靜脈輸注鮮血及清蛋白、胰高糖素一胰島素療法、促肝細胞生長素、前列腺e,,補充生理性代謝物質(zhì)atp、輔酶a等)、改善微循環(huán)、控制出血、糾正氨基酸代謝紊亂、預防及控制繼發(fā)性感染、預防及治療腎功能不全，可用人工肝裝置或人工腎，必要時行肝移植手術(shù)。