多發(fā)于兒童

無傳染性

pku是一種遺傳性疾病，故新生兒即有高苯丙氨酸血癥，因未進(jìn)食，血苯丙氨酸及其有害的代謝產(chǎn)物濃度不高，故出生時(shí)無臨床表現(xiàn)，如果對新生兒未作苯丙酮尿癥篩選，隨著喂食的時(shí)間延長，血中苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物逐漸升高，臨床癥狀才漸漸表現(xiàn)出來，主要臨床表現(xiàn)有：
1.生長發(fā)育遲緩：除軀體生長發(fā)育遲緩外，主要表現(xiàn)在智力發(fā)育遲緩，表現(xiàn)在智商低于同齡正常嬰兒，生后4~9個(gè)月即可出現(xiàn)，重型者智商低于50,約14%以上兒童達(dá)白癡水平，語言發(fā)育障礙尤為明顯，這些表現(xiàn)提示大腦發(fā)育障礙，限制新生兒攝入苯丙氨酸可防止智力發(fā)育障礙，重型pku患兒智力發(fā)育障礙比輕型者血中苯丙氨酸濃度高，據(jù)此可以認(rèn)為智力發(fā)育障礙與苯丙氨酸毒性有關(guān)，但更為詳細(xì)的病理生理機(jī)制仍不清楚。
2.神經(jīng)精神表現(xiàn)：由于有腦萎縮而有小腦畸形，反復(fù)發(fā)作的抽搐，但隨年齡增大而減輕，肌張力增高，反射亢進(jìn)，常有興奮不安，多動(dòng)和異常行為。
3.皮膚毛發(fā)表現(xiàn)：皮膚常干燥，易有濕疹和皮膚劃痕癥，由于酪氨酸酶受抑，使黑色素合成減少，故患兒毛發(fā)色淡而呈棕色。
4.其他：由于苯丙氨酸羥化酶缺乏，苯丙氨酸從另一通路產(chǎn)生苯乳酸和苯乙酸增多，從汗液和尿中排出而有霉臭味(或鼠氣味).
一般而言，臨床表現(xiàn)與pah基因突變的類型與臨床表型的嚴(yán)重性相關(guān)，輔因子缺乏比pah蛋白異常的臨床表型較輕。

1.新生兒期篩查
新生兒喂奶3日后，采集足跟末梢血，吸收再生厚濾紙上，晾干后郵寄到篩查中心，采用guthrie細(xì)菌生長抑制試驗(yàn)半定量測定，其原理是苯丙氨酸能促進(jìn)已被抑制的枯草桿菌重新生長，以生長圈的范圍測定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脫氫酶的作用下進(jìn)行比色定量測定，其假陽性率較低。當(dāng)苯丙氨酸含量＞0.24mmol/l(4mg/dl)即兩倍于正常參考值時(shí)，應(yīng)復(fù)查或采靜脈血定量測定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸濃度為0.06~0.18mmol/l(1~3mg/dl)而無患兒血漿苯丙氨酸可高達(dá)1.2mmol/l(20mg/dl)以上，且血中酪氨酸正?；蛏缘汀?br>2.尿三氯化鐵試驗(yàn)
用于較大嬰兒和兒童的篩查。將三氯化鐵滴入尿液，如立即出現(xiàn)綠色反應(yīng)，則為陽性，表明尿中苯丙氨酸濃度增高。此外，二硝基苯肼試驗(yàn)也可以測尿中苯丙氨酸，黃色沉淀為陽性。
3.血漿氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析
可為本病提供生化診斷依據(jù)，同時(shí)，也可鑒別其他的氨基酸、有機(jī)酸代謝病。
4.尿蝶呤分析
應(yīng)用高壓液相層析測定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鑒別各型pku.典型pku患兒尿中蝶呤總排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤比值正常。dhpr缺乏的患兒蝶呤總排出量增加，四氫生物蝶呤減少，6-pts缺乏的患兒則新蝶呤排出量增加，其與生物蝶呤的比值增高，gtp-ch缺乏的患兒其蝶呤總排出量減少。
5.酶學(xué)診斷
pah僅存在于肝細(xì)胞，需經(jīng)肝活檢測定，不適用于臨床診斷。其他3種酶的活性可采用外周血中紅、白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞測定。
6.dna分析
近年來廣泛用于pku診斷，雜合子檢出的產(chǎn)前診斷。但由于基因的多態(tài)性，分析結(jié)果務(wù)須謹(jǐn)慎。
7.其他輔助檢查
(1)腦電圖(eeg)主要是棘慢波，偶見高波幅節(jié)律紊亂。eeg隨訪研究顯示，隨年齡增長，eeg異常表現(xiàn)逐漸增多，至12歲后eeg異常才逐漸減少。
(2)產(chǎn)前檢查由于絨毛及羊水細(xì)胞測不出苯丙氨酸羥化酶活性，所以產(chǎn)前診斷問題長期不能解決。目前我國已鑒定出25種中國人pku致病基因突變型，約占我國苯丙氨酸羥化酶突變基因的80%,已成功用于pku患者家系突變檢測和產(chǎn)前診斷。
(3)X線檢查可見小頭畸形，ct和MRI可發(fā)現(xiàn)彌漫性腦皮質(zhì)萎縮等非特異性改變。

診斷標(biāo)準(zhǔn)
本病診斷應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷，以便得到早期治療，以避免智力發(fā)育障礙，要得到早期診斷必須在新生兒中進(jìn)行苯丙酮尿癥的篩查。
1.篩查方法：國際上公認(rèn)的常規(guī)篩查方法為guthrie發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌抑制法，國內(nèi)已有pku篩查試劑盒供應(yīng)，此方法是根據(jù)患兒血對培養(yǎng)的變異性枯草桿菌生長帶的大小來估計(jì)血中苯丙氨酸的水平，如果估計(jì)的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/l則為陽性，此方法可用于出生后3~5天的嬰兒，對有家族史的新生兒更應(yīng)進(jìn)行新生兒期篩查。
2.苯丙氨酸荷試驗(yàn)：此試驗(yàn)可以直接了解pah的活性，負(fù)荷劑量為口服苯丙氨酸0.1g/kg,連服3天，經(jīng)典的pku患兒血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/l以上，輕型者則常在1.22mmol/l以下，后一種結(jié)果提示這些患兒可能是無pku的高苯丙氨酸血癥。
3.病因診斷：引起苯丙酮尿癥的基因是pah基因，病因診斷就是檢測pah基因突變，pah基因突變的檢測不僅可以對患者做出病因診斷，而且對胎兒可做出產(chǎn)前診斷，基因型與表型之間在大多數(shù)病人中存在相關(guān)性，不同的突變類型對pah活性的影響程度也不相同，因此檢測pah基因突變對判定預(yù)后和指導(dǎo)治療也有指導(dǎo)意義。
檢測pah基因的突變方法很多，但多以多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(pcr)再聯(lián)合后述檢測方法中的1種或2種，包括單鏈構(gòu)形多態(tài)性(sscp),限切酶片段長度多態(tài)性(rflp),變性梯度凝膠電泳(dgge),dna直接測序，突變位點(diǎn)特異性寡核苷酸探針(aso),pcr-聚丙烯胺凝膠電泳-銀染色，雙脫氧指紋法，擴(kuò)增不應(yīng)性突變系(anplification refractory mutation system,arms),酶錯(cuò)配裂解方法等，可以分析擴(kuò)增的dna,也可對rna進(jìn)行sscp分析，分析標(biāo)本用周圍血淋巴細(xì)胞，產(chǎn)前診斷可分析極體(配子產(chǎn)物),分析極體和aso可作產(chǎn)前診斷，對已知突變位點(diǎn)的pah基因也可用aso方法檢查，我國最常見的pah基因突變有5種：r243q,y204c,v399v,y356x,r413p,此5種pah基因突變占56.7%,在突變中以點(diǎn)突變最常見，占突變類型中的77.4%,黃尚志提出pah基因突變的快速診斷程序：第1步作突變點(diǎn)特異性寡核苷酸探針分析，診斷率可達(dá)66%;第2步作外顯子4的sscp分析，診斷率提高到80%;第3步用sscp分析法檢測幾個(gè)常見的突變位點(diǎn)即r243q(外顯子7),v339v和y356x(外顯子11),可使診斷率達(dá)到87%.
檢測ptps基因的方法也是采用以pcr為基礎(chǔ)，結(jié)合dgge方法，可篩選此基因的6個(gè)編碼序列和所有ptps基因的剪接位點(diǎn)。
鑒別診斷
經(jīng)典型和輔因子缺乏引起的pku病人均有高苯丙氨酸血癥，但有高苯丙氨酸血癥者不一定引起pku,故pku應(yīng)與其他高苯丙氨酸血癥者進(jìn)行鑒別。
一過性高苯丙氨酸血癥雖然引起此癥的病因也是由于pah有缺陷，但不是由于pah基因突變，而是pah未成熟，導(dǎo)致血中苯丙氨酸濃度升高達(dá)1.22mmol/l,但隨時(shí)間的推移，血苯丙氨酸濃度可降至正常，通過隨訪血中苯丙氨酸水平可以鑒別。
轉(zhuǎn)氨酶性高苯丙氨酸血癥是由于苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏所引起，此癥不引起苯丙酮尿癥，一般情況下血中苯丙氨酸水平正常，只是在進(jìn)食高蛋白飲食時(shí)血苯丙氨酸濃度升高，苯丙氨酸代謝產(chǎn)物水平也正常，故與pku癥不難鑒別。
輕型pku也只有高苯丙氨酸血癥與輔因子引起的pku的鑒別，可通過基因診斷和測定血中酪氨酸水平或苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)測定苯丙氨酸和酪氨酸的比值進(jìn)行鑒別。

診斷一旦明確，應(yīng)盡早給予積極治療，主要是飲食療法。開始治療的年齡愈小，效果愈好。

1.低苯丙氨酸飲食
主要適用于典型pku以及血苯丙氨酸持續(xù)高于1.22mmol/l(20mg/dl)的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，完全缺乏時(shí)亦可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此對嬰兒可喂給特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼兒期添加輔食時(shí)應(yīng)以淀粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主。苯丙氨酸需要量，2個(gè)月以內(nèi)約需50~70mg/(kg·d),3~6個(gè)月約40mg/(kg·d),2歲均約為25~30mg/(kg·d),4歲以上約10~30mg/(kg·d),以能維持血中苯丙氨酸濃度在0.12~0.6mmol/l(2~10mg/dl)為宜。飲食控制至少需持續(xù)到青春期以后。
飲食治療的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24~0.6mmol/l,患兒可以在低苯丙氨酸食品喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上，輔以母乳和牛奶。每100毫升母乳含苯丙氨酸約40mg,每30ml牛乳含50mg.限制苯丙氨酸攝入的特制食品價(jià)貴，操作起來有一定困難。至于飲食中限制苯丙氨酸攝入的飲食治療，到何時(shí)可停止，迄今尚無統(tǒng)一意見，一般認(rèn)為要堅(jiān)持10年。在限制苯丙氨酸攝入飲食治療的同時(shí)，聯(lián)合補(bǔ)充酪氨酸或用補(bǔ)充酪氨酸取代飲食。飲食中補(bǔ)充酪氨酸可以使毛發(fā)色素脫失恢復(fù)正常，但對智力進(jìn)步無作用。在限制苯丙氨酸攝入的飲食治療過程中，應(yīng)密切觀察患兒的生長發(fā)育營養(yǎng)狀況，及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他營養(yǎng)缺乏，可出現(xiàn)腹瀉、貧血(大細(xì)胞性)、低血糖低蛋白血癥和煙酸缺乏樣皮疹等。

2.bh4、5-羥色胺和l-dopa
主要用于bh4缺乏型pku,除飲食控制外，需給予此類藥物。

苯丙酮尿癥日常護(hù)理
遺傳病治療困難，療效不滿意，預(yù)防顯得更為重要，預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，推行遺傳咨詢，攜帶者基因檢測及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。

苯丙酮尿癥日常預(yù)防
(1)逐步全面推行新生兒期苯丙酮尿癥普查篩選發(fā)現(xiàn)早期患兒，對發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥患者的家系進(jìn)行雜合子檢測， 避免近親結(jié)婚，雜合子之間不應(yīng)婚配，作好遺傳咨詢，指導(dǎo)計(jì)劃生育，減少苯丙酮尿癥患者的出生率。對于已有患兒的家庭在再次生育時(shí)應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，即在懷孕早期或中期抽取胎兒絨毛或羊水，通過重組dna技術(shù)進(jìn)行基因診斷，診斷胎兒是正常兒、攜帶者還是患兒，據(jù)此做出繼續(xù)妊娠或終止妊娠的決定。
(2)孕婦患者應(yīng)限制苯丙氨酸攝入量，若血苯丙氨酸濃度超過726.4―908/μmol/l時(shí)應(yīng)給予治療，使血濃度維持在363.2―484.3μmol/l,濃度太低或苯丙氨酸缺乏時(shí)也可導(dǎo)致胎兒損害。妊娠時(shí)提供足夠的蛋白質(zhì)，每日最少量為75―80g.
(3)提倡母乳喂養(yǎng)，盡早發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥攜帶者以及患兒，早起開始治療以防止發(fā)生智力低下。普及三氯化鐵尿布等措施。