晚期乳腺癌的治療概要：晚期乳腺癌術前新輔助治療特別是輔助化療。粗針穿刺活檢er、pr陽性，可考慮采用新輔助內(nèi)分泌治療。常和化療聯(lián)合應用，以提高治療效果。局部晚期乳腺癌的介入治療。復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療。晚期乳腺癌的詳細治療：局部晚期乳腺癌的治療局部晚期乳腺癌(1ocally adwneed breastcancer,labc)并不少見，美國20世紀90年代初統(tǒng)計約占10%,我國約為30%.局部晚期乳腺癌局部浸潤較廣而且多數(shù)患者體內(nèi)已有微轉(zhuǎn)移灶，這表明腫瘤多數(shù)已非外科手術所能治愈的，對于這類患者應采取以術前化療為先導的綜合治療。
(一)術前新輔助治療大宗資料的前瞻性隨機對照研究表明，術前新輔助治療特別是輔助化療具有以下優(yōu)點：
①縮小腫瘤，達到降期的目的，便于采取進一步根治性手術治療；
②作為人體藥物敏感實驗術后可以繼續(xù)應用；
③殺滅體內(nèi)可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，以便取得更好的近期治療效果；
④對手術前完全緩解的患者，可以提高遠期生存率。uicc制定了療效評價標準：化療后腫瘤完全消退，腋窩腫大淋巴結消失為完全緩解(cr);化療后腫瘤縮小50%以上，同時無新病灶出現(xiàn)為部分緩解(pr);化療后腫瘤無變化為疾病穩(wěn)定(sd);腫增增大25%以上為疾病進展(pd),總有效率(rr)為cr+pr.在進行新輔助治療前，應對原發(fā)腫瘤或腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結進行粗針穿刺活檢，以獲得腫瘤病理類型、組織學分級、er、pr、c-erbb一2等免疫組化結果，因為新輔助化療后的er、pr,c-erhb-2等免疫組化結果可能不準確。
1.術前新輔助化療對于無主要臟器功能障礙，身體狀況karnofsky評分≥60分的局部晚期乳腺癌患者應進行術前新輔助化療。化療應采取劑量強度、時間密度化療(即大劑量、密集化療),以取得最佳化療效果。常用含蒽環(huán)類或紫杉類的聯(lián)合化療方案。蒽環(huán)類藥物包括阿霉素(adm)、表柔比星(ep1)、吡柔比星(thp);紫杉類包括紫杉酵(泰素，paclitaxel,p)和多西紫杉醇(泰素帝，docetanel,d).常用方案有caf(環(huán)磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶),cef(環(huán)磷酰胺、表柔比星，5一氟尿嘧啶),ctf(環(huán)磷酰胺、吡柔比星、5一氟尿嘧啶),tc(多西紫杉醇、環(huán)磷酰胺),tac(多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺),tec(多西紫杉醇、表柔比星、環(huán)磷酰胺)等。一般先給2周期化療。如出現(xiàn)部分緩解，可繼續(xù)給到4~6個周期，直至完全緩解。如果2周期無效。可更換化療方案，或采取其他新輔助治療措施。
2.新輔助內(nèi)分泌治療對于年老體弱、臟器功能損害而不能耐受化療者，如果粗針穿刺活檢er、pr陽性，可考慮采用新輔助內(nèi)分泌治療。無論月經(jīng)狀況如何，雌激素受體抑制劑他莫昔芬、托瑞米芬均可用于新輔助內(nèi)分泌治療。對于絕經(jīng)后患者，可考慮應用第三代芳香化酶抑制劑來曲唑、阿那曲唑等。也可應用芳香化酶滅活劑依西美坦。
3.新輔助生物治療針對her2陽性者，可考慮應用赫賽汀進行新輔助生物治療。一般不單獨應用，常和化療聯(lián)合應用，以提高治療效果。
4.術前放療Ⅲ期乳腺癌術前放療有縮小癌塊及消滅原發(fā)癌周圍微小癌灶的作用，可使一些不能切除的腫瘤轉(zhuǎn)為可能，并可降低局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移率。但放療本身屬于局部治療，對體內(nèi)潛在微小癌灶不能發(fā)揮作用。故局部晚期乳腺癌術前放療已很步應用，并有被術前化療取代之勢。經(jīng)過多年的摸索和總結，局部晚期乳腺癌采用以術前化療為先導的綜合治療，臨床上取得了較好的近期療效，這種療法已被認可并被廣泛用于臨床。經(jīng)過新輔助治療，爭取癌灶縮小到部分緩解后行根治性手術，術后根據(jù)病理結果再行輔加化療、放療、內(nèi)分泌治療以及生物靶向治療，以取得最佳治療效果。研究表明，局部晚期乳腺癌在經(jīng)過術前化療后，大多數(shù)腫瘤明顯縮小，其pr可達90%,其中完全緩解可達50%,使原來認為不能手術的轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢允中g，甚至可施行保乳手術。
(二)局部晚期乳腺癌的介入治療乳腺的血液供應主要來自內(nèi)乳動脈穿通支、腋動脈分出的外乳動脈和肋間動脈的穿通支。局部晚期乳腺癌因為腫瘤體積大、局部皮膚受累面積廣或局部浸潤固定等原因，常已無法行手術切除。術前選擇性動脈插管進行介入治療可使瘤體縮小，降低腫瘤分期，使腫瘤達到可施行根治術或姑息切除術的目的。
1.局部晚期乳腺癌介入治療的動脈選擇(1)經(jīng)尺動脈插管介入化療：患者平臥，患側(cè)上肢外展90°,局麻下于前臂尺側(cè)遠端做3cm長的縱行切口，切開皮膚、皮下及深筋膜，分離出尺動脈1~2em,結扎其遠端后近端粗針穿刺插入2mm的導絲，同時沿導絲送入5f的導管，利用血管造影機進行數(shù)字減影血管造影，將導管尖端送入鎖骨下動脈與內(nèi)乳動脈開口處的近端，注入造影劑顯示內(nèi)乳動脈已完全顯影即確定導管尖端位置正確。固定導管后注入稀釋的肝素液封管。于插管后第2天開始化療，每次推注前患側(cè)上臂用充氣止血帶，其壓力應高于患者的收縮壓，阻斷患側(cè)肱動脈血流，待化療療程結束后，拔除導管，局部加壓包扎。
(2)經(jīng)股動脈穿刺插管：平臥位行股動脈穿刺，將導管插至鎖骨下動脈與內(nèi)乳動脈開口處的近端，根據(jù)腫瘤的供血動脈，將導管頭端盡量插入腫瘤供血動脈。造影觀察位置合適后注入化療藥物，亦可進行栓塞治療。治療時應在患側(cè)上臂用充氣止血帶。
(3)經(jīng)腹壁上動脈穿刺插管：腹壁上動脈是內(nèi)乳動脈的終末支。平臥位，縱行切開上腹壁，于腹直肌后方找到腹壁上動脈，插入化療泵導管至內(nèi)乳動脈近端，注入造影劑或亞甲藍觀察腫瘤血管顯影狀況，調(diào)整導管位置，將化療泵埋入皮下備用。
2.化療藥物選擇化療藥物常選用蒽環(huán)類、鉑類、氟尿嘧啶和絲裂霉素?？梢月?lián)合應用，單用化療者3~4個周期，每3~4周為一個周期，并給予對癥治療。甘長清等采用經(jīng)尺動脈插管介入化療治療27例局部晚期乳腺癌，完全緩解((cr)2例，占7.41%,部分緩解(pr)22例，占81.48%,穩(wěn)定(sd)占3例，占11.11%.其有效率(cr+pr)為88.89%.患者獲益率(cr+pr+sd)100%.復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療乳腺癌患者初診時約l%~5%已有轉(zhuǎn)移，而治療后患者有20%~30%發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移并最終因遠位臟器轉(zhuǎn)移而造成患者死亡。臨床Ⅳ乳腺癌仍是臨床醫(yī)生面對的一大難題，現(xiàn)行的療法仍難以治愈，因而治療的主要目的是盡可能延長生命期限和改善生存質(zhì)量。復發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療手段有內(nèi)分泌、化學藥物、放射和手術治療等，但主要是全身治療即化學藥物治療和內(nèi)分泌治療。以下幾點在復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床設計治療方案時有一定參考價值；
①不要重復輔助治療已經(jīng)失敗的藥物；
②不要把各種有效手段堆加一起應用；
③不要為減瘤目的切除體表的腫瘤結節(jié)，因為切除局部腫瘤并不能解決全身播散的問題，反而會妨礙全身治療效果的評價，當然活檢取材行定性檢查及受體檢測或藥敏試驗對診斷和治療無疑是有益的。
(一)復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療對于手術后無瘤生存時間<2年的患者，廣泛肝、肺、腦轉(zhuǎn)移、皮膚受侵伴淋巴結轉(zhuǎn)移、受體檢側(cè)陰性者或?qū)?nèi)分泌治療無反應者應首選化療，對手術后應用過輔助化療的患者，復發(fā)轉(zhuǎn)移后的化療應遵循以下原則；輔助化療中用過的藥物原則上不再應用；個體化治療原則。
1.單藥化療美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(nccn)治療指南對復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌推薦的單藥主要有蒽環(huán)類、紫杉類、卡培他濱、長春瑞濱和吉西他濱。對既往未經(jīng)治療的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，阿霉素單藥有效率為38%~50%.紫杉酵單藥一線治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率為32%~60%,對既往蒽環(huán)類失敗的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率為21%~32%.多西紫杉醇與紫杉醇多無交叉耐藥現(xiàn)象，對部分紫杉醇耐藥的患者仍然有效，其治療蒽環(huán)類失敗的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率為34%~58%.文獻報道長春瑞濱治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率為30%~78%.卡培他濱對阿霉素及紫杉醇治療無效的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺墻的有效率為20%.單藥吉西他濱在復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中也顯示了有效、低毒的優(yōu)勢，治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率為25%~46%.2.聯(lián)合化療多數(shù)臨床試驗薈萃分析表明聯(lián)合化療的有效率高于單藥治療。在既往未用過蒽環(huán)類和紫杉類的復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中。兩者聯(lián)合的(阿霉素、紫杉類)at方案是目前最有效的聯(lián)合方案之一，一線治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率可高達94%~98%.但由于目前蒽環(huán)類藥物在乳腺癌的輔助治療中被廣泛應用，在一定程度上限制了其在復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌解救治療中的應用。對于蒽環(huán)類治療失敗的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，紫杉醇聯(lián)合吉西他濱(gt)+多兩紫杉醇聯(lián)合卡培他濱(xt)方案成為聯(lián)合化療的首選方案?？ㄅ嗨麨I選擇性作用于高表達胸腺嘧啶磷酸化酶(tp)的腫瘤細胞，其抗腫瘤療效與腫瘤組織內(nèi)的tp酶活性高度相關，而多西紫杉醇可以上調(diào)tp酶的活性，與卡培他濱聯(lián)合具有協(xié)同作用。2005年美國nccn治療指南推薦的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的聯(lián)合化療方案有cmf(環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶)、cap(環(huán)磷酰胺、阿霉素，氟尿嘧啶)caf/cef、ac/ec、at、gt和xt.(二)復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療內(nèi)分秘治療是乳腺癌全身治療的主要手段之一。內(nèi)分泌治療在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中亦有重要地位，研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)選擇的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病例20%~30%對內(nèi)分泌治療有效，er陽性者50%~60%對內(nèi)分泌治療有效，er和pr均陽性者內(nèi)分泌治療有效率可達75%以上。而er、pr均為陰性者。有效率僅約10%.內(nèi)分泌治療較化療毒副作用相對較小，而對于晚期乳腺癌患者而言，不至于因治療而降低其生活質(zhì)量，且療效維持時間較長，一種內(nèi)分泌治療藥物耐藥，再選擇其他藥物仍然有效，因此可普遍應用于晚期乳腺癌的治療。復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分秘治療應根據(jù)患者腫瘤組織的激素受體狀況、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進展是否緩慢進行選擇。以下復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可考慮首選內(nèi)分泌治療：
①原發(fā)和(或)復發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織雌激素受體(er)陽性和(或)孕激素受體(pr)陽性；
②年齡>35歲或絕經(jīng)后婦女；
③既往從內(nèi)分泌治療中獲益。并且術后無病生存期較長，如術后2年以上出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移；僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移。或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，腫瘤負荷不大、不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。
1.絕經(jīng)前復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療對于未應用過內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，他奠昔芬和托瑞米芬是首選藥物。但多數(shù)絕經(jīng)前復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者經(jīng)雌激素受體抑制劑治療失敗，故對此類患者應采用以下治療：
(1)“雙德”療法：通過應用黃體激素釋放素類似物(lhrh一a)達到藥韌性卵巢切除，然后服用芳香化酶抑制劑或滅活劑。目前應用的黃體激素釋放素類似物藥物有戈舍瑞椿(諾雷德、zoladex、goserdin)、亮丙瑞林(leuprorelin、抑那通),用藥后患者停經(jīng)，體內(nèi)卵泡刺激素和雌二醇達到絕經(jīng)期水平后，口服阿那曲唑或來曲唑或依西美坦。
(2)手術去勢后服用芳香化酶抑制劑或滅活劑；應用黃體激索釋放素類似物有時會去勢不完全，且價格較昂貴。采用手術切除卵巢后，使患者絕經(jīng)，然后再應用芳香化酶抑制劑或滅活劑對復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌效果較佳。
2.絕經(jīng)后復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療一般認為，絕經(jīng)的判定需要符合下列條件之一：
①年齡≥60歲；
②年齡在45~60歲之間，自然停經(jīng)1年以上；
③雙側(cè)卵巢切除術后；
④雙側(cè)卵巢放療去勢后。以下情況需要動態(tài)檢測激素水平，根據(jù)血雌激素(e2)、卵泡刺激素(fsh)、促黃體生成素(lh)的水平，判斷患者是否達到了絕經(jīng)后水平：
①年齡在45~60歲之間，自然停經(jīng)不足1年；
②45歲以下，固化療等其他原因停經(jīng)；
③曾接受單純于官切除術而保留卵巢。對于絕經(jīng)后復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療藥物首選第三代芳香化酶抑制劑，包括阿那曲唑、來曲唑和依西美坦。芳香化酶的主要作用是將雄激素前體轉(zhuǎn)換成雌激素。因此芳香化酶抑制劑或滅活劑可以減少血循中和腫瘤內(nèi)雌激素水平。
(1)非甾體類芳香化酶抑制劑：第1代芳香化酶抑制劑氨魯米特由于副作用大，需同時應用糖皮質(zhì)激素，限制了其臨床應用。盡管第二代芳香化酶抑制劑fadmzole在日本已被允許用來治療晚期乳腺癌，但在美國和歐洲其應用受到限制。
第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑、來曲唑與氨魯米特和fadromle相比具有較高的選擇性和內(nèi)在活性，阿那曲唑、來曲唑?qū)ν砥谵D(zhuǎn)移性乳腺癌治療效果相當于或優(yōu)于他莫昔芬。因此美國fda批準阿那曲唑、來曲唑作為一線藥物治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的國際多中心實驗中，907例患者中453例接受來曲唑治療，454例接受他莫昔芬治療。來曲唑和他莫昔芬的or分別為30%和20%;ttp分別為4l周和26周。生存率分析也顯示來曲唑早期生存率優(yōu)于tam.隨機雙盲對照研究來曲唑和阿那曲唑?qū)ν砥谌橄侔┗颊叻枷慊概c血中雌激素水平影響發(fā)現(xiàn)，阿那曲唑?qū)Ψ枷慊傅囊种坡适?6.9%,而來曲唑是99.1%.先期應用阿那曲唑然后再用來曲唑，芳香化酶的抑制率進一步提高，但先應用來曲唑后再用阿那曲唑抑制率下降，與之相應，血液中雌激素水平在來曲唑組顯著低于阿那曲唑組。在他莫昔芬治療失敗的晚期乳腺癌中，對比研究來曲唑和阿那曲唑的療教也發(fā)現(xiàn)來曲唑優(yōu)于阿那曲唑。此類藥物的副作用是可以產(chǎn)生骨質(zhì)疏松。導致骨痛，需補充鈣劑。
(2)甾體類芳香化酶滅活劑；此類藥物包括二代福美坦和二代藥物依西美坦，晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌tam治療無效時可選用此類藥物，氫魯米特治療失敗的患者對福美坦的反應良好。依西美坦對非甾；體類芳香化酶抑制劑治療無效的晚期乳腺癌患者亦有效；依西美坦可口服，選擇性高，毒性低。不需要補克鈣劑。paridaens等比較依西美坦與他莫昔芬治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌療效時發(fā)現(xiàn)，依西美坦和tam的or分別為41%和17%.由于甾體類與非甾體類藥物的作用機制不同，不少學者認為，在一類藥物治療失敗后可以交替使用另一類藥物。
3.二線內(nèi)分泌治療藥物選擇雌激素受體抑制劑(他莫昔芬，托瑞米芬)以及芳香化酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑)、滅活劑(依西美坦)對復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌屬于一線內(nèi)分泌治療藥物。在一線藥物治療失敗后，可考慮采用二線內(nèi)分出治療藥物。常用的藥物有孕激素和雄激素。
(1)孕激素：孕酮類藥物的主要作用為拮抗雌激素，對抗雌激素對乳腺及子宮內(nèi)膜的作用。它還抑制腺垂體分泌的催乳素，發(fā)揮抗乳腺癌的作用。另外，孕酮類藥物可以促進蛋白質(zhì)合成、改善食欲，適用于晚期特別是有惡液質(zhì)的患者。孕酮對絕經(jīng)后激素受體陽性者療效較好，一般絕經(jīng)年限越長療效越好，閉經(jīng)10年以上者有效率達43%,而絕經(jīng)5年以下者有效率儀為20%.他莫昔芬治療失敗者應用孕酮治療有效率達26%,而孕酮治療失敗后應用他莫昔芬有效率僅為0.5%,故孕酮常用作二線內(nèi)分泌治療藥物。常用的藥物有甲地孕酮(美可治、宜利治，ma)和甲黃體酮(曼普斯同、倍恩，mpa).一般認為，甲地孕酮和甲黃體酮作為內(nèi)分泌治療可達到與他莫昔芬同等療效，但由于副作用較多，臨床上主要作為復發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療用藥。
(2)雄激素；雄激素可抑制垂體的促生殖腺激素，從而抑制濾泡刺澈素及黃體生成素，進而使乳腺組織萎縮。雄激素對晚期乳腺癌有一定的療效，對絕經(jīng)后乳腺癌有效率達20%~31%,對受體陽性者有效率達46%,雄激素治療不受年齡的限制，治療骨轉(zhuǎn)移效果較好，有效率達30%.雄激素治療有教者平均生存期為18~20個月，而無效者為7~10個月。常用的雄激素制劑有丙酸睪酮，肌內(nèi)注射，致出現(xiàn)男性化傾向。不良反應主要為男性化癥狀，如聲音變粗、出現(xiàn)胡須等；其他尚有高血鈣和水、鈉潴留等，患者常因此而被迫停藥，停藥后上述副作用多可自行消失。
(三)復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的生物靶向治療腫瘤分子生物學的研究成果使腫瘤的治療進入分子靶向治療時代。分子靶向藥物具有較好的分子選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷，這正是傳統(tǒng)化療藥物治療難以實現(xiàn)的臨床目標。分子靶向藥物主要有表皮生長因子抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑、小分子醅氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體等。
1.曲妥珠單抗(赫賽汀)曲妥珠單抗是針對her2的單克隆抗體，與her2結合抑制細胞外受體區(qū)，故應用于her2過表選者，所謂her2過表達是指免疫組化方法檢查her2為強陽性(+++)或fish法檢查為陽性。赫賽汀在復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中有重要作用，能有效延長生存期和進展期，并能提高生存率。與化療聯(lián)合應用可以提高治療效果，特別是對化療無效的患者，曲妥珠單抗也能有部分的療效。該藥有心臟毒性，與具有心臟毒性的化療藥物聯(lián)合應用時應監(jiān)測左心室射血分數(shù)，應盡量避免與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合。由于曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類的心臟毒性作用明顯，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類成為治療her2過表達的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效方案之一。有研究表明紫杉醇能抑制her2信號傳遞通路中一關鍵部位，與曲妥珠單擾具有協(xié)同作用。marty等報道m(xù)77001多中心隨機臨床試驗結果，對于初治的hier2過表達的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機分兩組，92例接受多西紫杉醇和曲妥珠單抗；94例接受多西紫杉醇單藥，疾病進展后換用曲妥珠單抗。研究結?%
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