藥物治療
目前pcos的藥物治療已取代手術(shù)治療作為一線治療方法,治療的目的主要與病人的生育要求相關(guān)。
1.降低高雄激素血癥的藥物治療:
(1)口服避孕藥(oralcontraceptive pills, ocp)
口服避孕藥(oral contraceptive pills, ocp)已作為pcos婦女的一種傳統(tǒng)的可長(zhǎng)期應(yīng)用的治療方法,主要用于保護(hù)子宮內(nèi)膜、調(diào)整月經(jīng)周期,通過降低卵巢產(chǎn)生的雄激素改善多毛和/或痤瘡。ocp可以降低pcos患者的高雄激素血癥。用法是自月經(jīng)周期的第3天或閉經(jīng)期開始服用,每日1粒,連服21天,于下次月經(jīng)第3天繼續(xù)服用,連服3個(gè)周期,3個(gè)月后血清fsh、lh、e2、t水平明顯下降。其中應(yīng)用最多的降低高雄激素血癥的ocp是醋酸環(huán)丙孕酮,其具有孕激素活性并可與乙炔雌二醇結(jié)合發(fā)揮抗雄激素作用,它還可與毛囊細(xì)胞漿中的雙氫睪酮受體結(jié)合,阻斷雄激素效應(yīng)向細(xì)胞核的傳導(dǎo),通過抑制此受體活性抑制5α還原酶活性,使dht生成減少、促性腺激素合成減少,促性腺激素水平降低使類固醇合成減少,增加shbg水平并降低促性腺激素水平。故醋酸環(huán)丙孕酮在過去20 年中一直被作為pcos多毛治療的首選方法,連續(xù)6個(gè)周期以上的治療對(duì)60-80%的多毛病人有效。ocp對(duì)于無生育要求的pcos患者是一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的治療方法,但最近的研究顯示其可能降低pcos婦女胰島素敏感性和糖耐量,另外常見的副作用包括頭痛、體重增加、情緒改變、性欲下降、胃腸道反應(yīng)和乳腺疼痛,應(yīng)給予注意。
(2)糖皮質(zhì)激素
用于治療腎上腺合成雄激素過多的高雄激素血癥,以地塞米松和強(qiáng)的松的療效較好,因?yàn)樗鼈兣c受體的親和力較大,可抑制垂體acth分泌,使依賴acth的腎上腺雄激素分泌減少。地塞米松0.5-0.75mg/日,強(qiáng)的松5-7.5mg/日,睡前服用。長(zhǎng)期應(yīng)用注意下丘腦 -垂體-腎上腺軸抑制的可能性。
(3)安體舒通(spironolactone)
是一種醛固酮類似物,其對(duì)酶抑制作用的有效性與醋酸環(huán)丙孕酮相似,故兩種治療效果亦相似。同時(shí)其具有對(duì)抗雄激素作用,其治療高雄激素血癥的作用機(jī)理為競(jìng)爭(zhēng)性與雄激素受體結(jié)合,在末梢組織與雙氫睪酮(dihydrotestosterone,dht)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體,抑制17α羥化酶,使t、a減少。治療劑量為50-400mg/d.
(4)氟化酰胺(flutamide)
是一種類固醇復(fù)合物,有強(qiáng)效高特異性非類固醇類抗雄激素,沒有內(nèi)在激素或抗促性腺激素作用,不能減少類固醇的合成,但通過受體結(jié)合抑制雄激素效應(yīng)。與醋酸環(huán)丙孕酮相比,其治療后血清雄激素(包括總睪酮和游離睪酮)水平升高,但由于雄激素靶器官效應(yīng)被拮抗,盡管血清雄激素水平升高,臨床表現(xiàn)沒有加重。治療劑量多選用250mg/日。長(zhǎng)期大量服用有肝損害可能,另外是否造成胎兒畸形尚無定論,故服藥期間應(yīng)避孕。
2.促排卵藥物治療:
有生育要求的pcos患者多需要應(yīng)用促排卵治療才能妊娠,pcos的藥物促排卵治療在近50年中有了很大進(jìn)展,但部分患者應(yīng)用常規(guī)方法療效較差,故選擇合適的方案是促排卵治療的關(guān)鍵。
(1)氯米芬(clomiphene, cc):
1961年greenblatt報(bào)道了應(yīng)用氯米芬促排卵治療。cc已經(jīng)成為pcos促排卵治療的首選藥物,cc可與下丘腦雌激素受體結(jié)合,使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)循環(huán)中的雌激素水平的感應(yīng)被阻滯,脈沖式gnrh和促性腺激素分泌增加,進(jìn)一步引起卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育。另外,cc也可直接影響垂體和卵巢,分別使促性腺激素分泌增加,協(xié)同增強(qiáng)fsh誘導(dǎo)的芳香化酶活性。cc也可在女性生殖道的其它部位表現(xiàn)出抗雌激素特征,特別是子宮內(nèi)膜和宮頸(使宮頸粘液粘稠).這些抗雌激素效應(yīng)對(duì)妊娠有負(fù)面影響。治療經(jīng)常在自然周期月經(jīng)來后或孕激素撤退出血后開始,即從周期的第2-5天開始,用藥5天,開始時(shí)間對(duì)排卵率、妊娠率和內(nèi)膜并沒有顯著影響,在卵泡早期開始可以確保充分的卵泡募集。氯米芬的起始劑量通常是50mg,而100mg則對(duì)肥胖婦女更合適。如果以上方法沒有排卵反應(yīng),下一次劑量可增加50mg直到有排卵,盡管fda推薦的日最高劑量達(dá)250mg,但臨床常用的最高劑量是150mg.應(yīng)盡量采用最小的劑量治療,因?yàn)楦邉┝坎⒉荒芨纳迫焉锝Y(jié)局,并且理論上對(duì)內(nèi)膜厚度和著床有負(fù)面影響。
如果用B超監(jiān)測(cè)卵泡的成熟,主導(dǎo)卵泡達(dá)平均直徑18-20mm時(shí)就認(rèn)為是成熟卵泡,對(duì)于B超顯示卵泡增大但不能排卵者,可用人絨毛膜促性腺激素(humanchorionic gonadotropin, hcg)促排卵,指導(dǎo)同房時(shí)間。pcos患者應(yīng)用cc后排卵率可達(dá)80%以上,單獨(dú)使用妊娠率達(dá)30-60%.用氯米芬兩個(gè)最明顯的副作用是輕度卵巢增大(13.6%)和多胎妊娠,其它副反應(yīng)包括潮熱(10.4%)、腹脹(5.5%)和極少的視覺障礙(1.5%).部分患者應(yīng)用cc治療無效,稱為氯米芬抵抗(clomiphenecitrate resistance),但目前對(duì)氯米芬抵抗的定義不同,最大劑量150-250mg不等,連續(xù)應(yīng)用3個(gè)周期,均無排卵反應(yīng)。
(2)促性腺激素(gonadotropin,gn)
對(duì)于cc抵抗的患者,促性腺激素(gn)是常用的促排卵藥物,包括fsh及hmg,目前gn的制劑多樣,如hmg、尿fsh和重組fsh,但應(yīng)用時(shí)都存在價(jià)格高、多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, ohss)風(fēng)險(xiǎn)的問題。常規(guī)方法月經(jīng)3-5天起始,每天hmg 1支/d或純fsh 75iu/d,排卵率較高,妊娠率較高,但卵巢過渡刺激綜合征(ohss)發(fā)生率高,多胎率高。目前多采用小劑量緩增方案即于月經(jīng)第3天開始,1支,隔日1次,若卵巢無反應(yīng),每隔7~14天增加半支,即37.5iu,直到B超下見優(yōu)勢(shì)卵泡,增加至225iu/d為止,該方法排卵率為70~90%,單卵泡發(fā)育率約50~70%,周期妊娠率10~20%,ohss發(fā)生率較低約0~5%,但治療周期長(zhǎng),病人費(fèi)用相對(duì)高。
(4)來曲唑:
促排卵治療是芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors, ais)的一種新的適應(yīng)癥,這類藥物以往主要用于乳癌的治療。它們可以單獨(dú)應(yīng)用,也可與fsh聯(lián)合應(yīng)用。主要副作用包括胃腸道反應(yīng)、疲勞、潮熱、頭和背痛。目前臨床常用的芳香化酶抑制劑類藥物是來曲唑,主要用于氯米芬抵抗的病人,排卵率達(dá)80%,多于月經(jīng)周期開始后或黃體酮撤退性出血后,月經(jīng)第3-7天(共5天)應(yīng)用,2.5-5.0mg/日,之后的監(jiān)測(cè)過程同氯米芬。
3.胰島素增敏劑(insulin-sensitizing drugs, isd)治療:pcos的一個(gè)主要特征是胰島素抵抗,導(dǎo)致代償性高胰島素血癥,以便維持正常糖耐量(葡萄糖攝入后胰島素的正常反應(yīng)).在年輕pcos婦女中,高胰島素血癥是糖耐量異常和后期心臟疾患的主要危險(xiǎn)因素。另外,高胰島素血癥還可引起卵巢雄激素合成增加,進(jìn)而導(dǎo)致無排卵、閉經(jīng)和不孕。許多pcos婦女表現(xiàn)為肥胖,由于體重增加胰島素抵抗更為明顯;非肥胖的pcos婦女(占pcos的 20-50%)多有腰圍/臀圍比增加,較正常組亦有更明顯的胰島素抵抗傾向。主要的胰島素增敏藥物有二甲雙胍(metformin)、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、ioglitazone和d-chiro-inosito,它們的主要適應(yīng)癥是有胰島素抵抗、糖耐量受損或2型糖尿病的pcos婦女。二甲雙胍常用方法為500mg/次,每天三次口服,連續(xù)服用2-3個(gè)月。[2]
手術(shù)治療
pcos患者的治療一直是臨床治療中的難點(diǎn)問題。最早的有效治療方法是1935年stein和leventhal報(bào)道的雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)(bilateral ovarian wedge resection, bowr),這種方法開創(chuàng)了手術(shù)治療不孕的時(shí)代。手術(shù)治療可以減少卵巢中部分顆粒細(xì)胞,卵巢間質(zhì)產(chǎn)生雄激素減少,從而使循環(huán)中的雄激素水平降低,進(jìn)而gnrh降低,引起血清雄激素濃度進(jìn)一步降低,這也說明卵巢間質(zhì)亦受垂體-卵巢軸調(diào)控。由于雄激素水平降低,術(shù)后大部分患者可恢復(fù)自發(fā)排卵和月經(jīng),有部分可能自然懷孕,但大部分妊娠發(fā)生在術(shù)后6個(gè)月左右。手術(shù)治療根據(jù)方法不同分為以下幾種:
1.雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)(bowr)
是最早且有效的治療無排卵性pcos的方法,手術(shù)需要切除1/3的卵巢組織,stein等報(bào)道術(shù)后95%的病人能恢復(fù)正常月經(jīng),妊娠率能達(dá)到85%,之后的報(bào)道肯定了這一方法的有效性,但成功率差異較大,但此法有多種不良反應(yīng),包括手術(shù)后粘連形成導(dǎo)致輸卵管性不孕,另外還有報(bào)道術(shù)后卵巢早衰的發(fā)生。正因?yàn)榇朔N方法損傷較大,現(xiàn)在已很少應(yīng)用。
2.腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔治療(laparoscopic ovariandrilling, lod):
目前首選的外科手術(shù)治療方法是應(yīng)用熱穿透或激光進(jìn)行腹腔鏡卵巢打孔術(shù),術(shù)后促排卵治療反應(yīng)改善,由于醫(yī)療干預(yù)致多胎妊娠率降低,與卵巢楔形切除術(shù)相比術(shù)后粘連發(fā)生率明顯降低。主要適用于氯米芬抵抗患者的二線治療方法,它具有單卵泡率高,避免了多胎及ohss問題,特別是對(duì)于bmi小于29以及游離雄激素指數(shù)小于4者治療效果良好,排卵率80-90%,妊娠率 60-70%.
(3)經(jīng)陰道水腹腔鏡(transvaginalhydrolaparoscopy,thl)
經(jīng)陰道水腹腔鏡(transvaginal hydrolaparoscopy,thl)主要用于無明顯盆腔原因的不孕癥患者輸卵管及卵巢結(jié)構(gòu)的檢查。通過thl對(duì)氯米芬抵抗的pcos病人進(jìn)行卵巢打孔治療,術(shù)后6個(gè)月累積妊娠率達(dá)71%.
輔助生育技術(shù)
對(duì)于應(yīng)用6個(gè)月以上標(biāo)準(zhǔn)的促排卵周期治療后有排卵但仍未妊娠的pcos患者,或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵并急待妊娠的患者,可以選擇胚胎移植的輔助生育技術(shù)。但由于pcos的高雄激素血癥和胰島素抵抗,造成其生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)的多種功能紊亂,使pcos患者在進(jìn)行ivf治療時(shí)易發(fā)生gn高反應(yīng),導(dǎo)致卵泡數(shù)過多、血e2過高,進(jìn)而增加ohss的發(fā)生率,過高的lh水平使卵細(xì)胞質(zhì)量下降,受精率降低,這些使pcos患者成為輔助生育治療中的相對(duì)難點(diǎn)問題。
1.體外受精技術(shù)(in vitrofertilization, ivf)
對(duì)于難治性pcos病人,ivf-et是一種有效的治療方法。但由于pcos的高雄激素血癥和胰島素抵抗造成其生殖及內(nèi)分泌系統(tǒng)多種功能紊亂,pcos病人在進(jìn)行ivf治療時(shí)易發(fā)生gn的高反應(yīng),因pcos行ivf-et的病人與輸卵管因素行ivf-et的病人相比,其hmg用量較少、取卵數(shù)多、受精率低,周期妊娠率無顯著性差異,所以對(duì)于pcos病人行ivf-et治療時(shí),合理的降調(diào)節(jié)方案、適當(dāng)?shù)某倥怕逊椒氨匾妮o助治療措施(口服避孕藥、胰島素增敏劑等)可以增加成功率并減少不良結(jié)果的發(fā)生。
2.卵母細(xì)胞體外成熟技術(shù)(in vitromaturation, ivm)
ivm是模擬體內(nèi)卵母細(xì)胞的成熟環(huán)境,使從卵巢采集的未成熟卵母細(xì)胞在體外達(dá)到最后成熟的技術(shù)。1935年pincus等觀察到兔未成熟卵母細(xì)胞在普通培養(yǎng)基培養(yǎng)可自動(dòng)成熟的過程。二十世紀(jì)末期隨著art的發(fā)展,ivf-et周期中、手術(shù)切除的卵巢組織和pcos患者采取的未成熟卵行ivm獲得成功。pcos患者的高雄激素水平造成其在促排卵過程中易發(fā)生卵泡募集過多但成熟障礙的情況,所以ivm技術(shù)為pcos患者的不孕治療提供了新的途徑。1994年trounson等首次報(bào)道了pcos患者行ivm獲得妊娠。文獻(xiàn)報(bào)道在非促排卵周期中直徑<10mm,無優(yōu)勢(shì)卵泡出現(xiàn)時(shí)獲取的卵冠丘復(fù)合物(oocyte-cumuluscomplexes, occ)較多,因?yàn)閮?yōu)勢(shì)卵泡出現(xiàn)后可導(dǎo)致同期募集的部分卵泡啟動(dòng)退化程序。ivm移植后臨床妊娠率約29%,接近ivf-et成功率,所以ivm是治療 pcos病人不孕的一個(gè)有效方法,但因其應(yīng)用與臨床時(shí)間較短,嬰兒后天發(fā)育是否會(huì)有障礙尚無肯定結(jié)果。