--十月是什么顏色的？

--是粉紅色的。

為什么這么說？因?yàn)?，每年?0月是“國(guó)際乳腺癌防治月”，而它的標(biāo)志--粉紅絲帶當(dāng)然也要刷足存在感，所以，對(duì)于時(shí)刻關(guān)心大家健康的奇點(diǎn)糕來說，十月的顏色就是粉紅絲帶的顏色。

乳腺癌的治療隨著時(shí)代在逐漸進(jìn)步，從無差別攻擊的化療到精準(zhǔn)轟炸的靶向治療，背后是許多科研人員不懈的努力。

縱觀乳腺癌的靶向治療史，有一位科學(xué)家可以說是做出了“極其了不起”的貢獻(xiàn)，他就是發(fā)現(xiàn)了人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）基因的Robert A. Weinberg教授，這個(gè)發(fā)現(xiàn)也成為了改變?nèi)橄侔┲委熓返陌l(fā)現(xiàn)之一。

Robert A. Weinberg教授

人表皮生長(zhǎng)因子受體是一個(gè)小家族，有4位成員--HER1、HER2、HER3和HER4。作為跨膜蛋白，它們可以在細(xì)胞表面與生長(zhǎng)因子結(jié)合，進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和修復(fù)。

1979年，Weinberg教授實(shí)驗(yàn)室的一名博士后研究員從大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中提取DNA，注射到正常的小鼠細(xì)胞中，這些小鼠細(xì)胞也發(fā)生了癌變，同時(shí)他發(fā)現(xiàn)，一些癌變的細(xì)胞會(huì)引起小鼠的免疫反應(yīng)。免疫反應(yīng)因何而來？這位研究員發(fā)現(xiàn)，原來，是癌變細(xì)胞表面存在由大鼠的基因表達(dá)的一種特殊蛋白。因?yàn)檫@個(gè)基因來自于大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞，因此Weinberg教授將它命名為neu[1]。

后來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，neu和早先發(fā)現(xiàn)的病毒ERBB2基因的結(jié)構(gòu)相似，是ERBB2在哺乳動(dòng)物中的“版本”，因此，neu又有了別名ErbB-2。而ERBB2在人類中編碼的蛋白又和人表皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)構(gòu)相似，所以，neu又有了第三個(gè)名字--HER2[2]。

在發(fā)現(xiàn)了neu之后，Weinberg教授并沒有太在意它，當(dāng)時(shí)，他的團(tuán)隊(duì)在努力攻堅(jiān)RAS基因的克隆。這給了其他人一個(gè)機(jī)會(huì)，沒過兩年，就有幾個(gè)不同團(tuán)隊(duì)的研究人員成功克隆出了HER2，測(cè)出了完整的序列，并確定了它位于17號(hào)染色體上[3,4,5]。

1987年，這也是乳腺癌治療史上里程碑式的一年，加州大學(xué)洛杉磯分校的Dennis Slamon博士聯(lián)手德克薩斯州立大學(xué)圣安東尼奧分校的Bill McGuire博士以及幾名基因泰克的科學(xué)家共同發(fā)現(xiàn)，有大約20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的擴(kuò)增或過表達(dá)[6]，這意味著，這部分乳腺癌患者的每個(gè)癌細(xì)胞上有高達(dá)200萬個(gè)HER2，是正常標(biāo)準(zhǔn)的100倍！過多HER2的存在導(dǎo)致了細(xì)胞增殖的失控和腫瘤的發(fā)展，這部分患者也因此具有更低的生存率和更快的復(fù)發(fā)[6]。

Dennis Slamon博士

基于這些發(fā)現(xiàn)，HER2毫無疑問的成為了乳腺癌的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

前面我們說過，HER2還有三個(gè)兄弟姐妹，作為同家族的成員，它們與乳腺癌有沒有關(guān)系呢？如果有的話，那是不是多一個(gè)靶點(diǎn)就多一分希望呢？

事實(shí)并不如此。在另外三個(gè)中，HER1和HER4的突變或擴(kuò)增已經(jīng)被證明與癌癥有關(guān)，但是，它們兩個(gè)都不足以成為理想的乳腺癌藥物靶點(diǎn)。首先說一下HER4，它在多種癌癥中存在，但是研究得并不深入，對(duì)乳腺癌治療和預(yù)后的影響也不是十分明確，而且，HER4突變僅在1-2%的東亞癌癥患者中存在[7]。

然后再來看HER1，其實(shí)相比HER1，它還有另一個(gè)更為大家熟悉的名字--EGFR，是非小細(xì)胞肺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的重要靶點(diǎn)，在這兩種癌癥中的突變率很高，然而在乳腺癌中，僅有不到5%[7]。另外，從作用機(jī)制上來說，HER1基因擴(kuò)增一方面會(huì)導(dǎo)致原發(fā)灶腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，另一方面又會(huì)抑制轉(zhuǎn)移灶腫瘤的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8]，堪稱“左右互搏”的癌癥界代言人。毫無疑問，這種機(jī)制上的不確定性對(duì)乳腺癌治療的安全性和有效性都會(huì)產(chǎn)生影響。

這一點(diǎn)在過去靶向HER1（EGFR）治療的臨床試驗(yàn)中也得到了印證。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2005年到2016年間，有10項(xiàng)使用EGFR抑制劑治療乳腺癌的臨床試驗(yàn)陸續(xù)開展，包括4種不同的EGFR抑制劑藥物[9]。在這10項(xiàng)試驗(yàn)中，有9項(xiàng)涉及局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，研究人員給患者單獨(dú)使用EGFR抑制劑或是與化療聯(lián)用。然而，要么有超過98%的患者對(duì)藥物沒有響應(yīng)，要么患者的無進(jìn)展生存期與化療相比并不能得到延長(zhǎng)，總之，這9項(xiàng)試驗(yàn)無一例外的失敗了。

唯一顯示有部分患者有獲益的是一項(xiàng)針對(duì)II-III期的可進(jìn)行手術(shù)治療的三陰性乳腺癌試驗(yàn)，60名患者接受了EGFR抑制劑帕尼單抗聯(lián)合化療的新輔助治療，有一半左右達(dá)到了病理完全緩解（pCR）的標(biāo)準(zhǔn)。然而，這唯一一項(xiàng)有獲益的試驗(yàn)卻恰恰與HER2無關(guān)。

而且，在失敗的9項(xiàng)試驗(yàn)中，有一項(xiàng)因?yàn)槭褂肊GFR抑制劑與單獨(dú)化療相比無法提高患者生存率而被提前叫停。另一項(xiàng)試驗(yàn)則專門指出，EGFR抑制劑聯(lián)合化療比單獨(dú)化療具有更高的毒性，和前面那位的命運(yùn)一樣，這個(gè)試驗(yàn)也提前中止了。

所以總體來看，盡管基礎(chǔ)研究表明，HER1的擴(kuò)增會(huì)促進(jìn)乳腺腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，降低患者的存活率，但在實(shí)際的臨床應(yīng)用中，靶向HER1并不能帶來比化療更強(qiáng)的治療效果，甚至還可能會(huì)增加額外的不良影響。

這樣來看，還是得把希望寄托在HER2上，只要阻斷HER2與生長(zhǎng)因子的結(jié)合，那么瘋狂的癌細(xì)胞的末日也就不遠(yuǎn)了。幸運(yùn)的是，HER2沒有讓我們失望。

在20世紀(jì)80年代末，HER2作為治療靶點(diǎn)被確認(rèn)后，科學(xué)家們開始尋求阻斷HER2的方法，首先被想到的當(dāng)然就是單克隆抗體（下文簡(jiǎn)稱單抗），它們可以“代替”生長(zhǎng)因子與HER2結(jié)合，阻止調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的信號(hào)的傳遞。

奔著這個(gè)目標(biāo)，來自基因泰克的一組研究人員開始了他們的研究。其實(shí)，在更早的時(shí)候，他們就有了這樣的想法了，然而，當(dāng)時(shí)研究的難度在于，他們構(gòu)建出的小鼠單抗在小鼠中表現(xiàn)優(yōu)異，但卻無法在人體內(nèi)起到好的治療效果。因?yàn)槭笤纯贵w的高免疫原性會(huì)刺激人體的免疫系統(tǒng)，將它們殺滅，還可能引起過敏反應(yīng)[10]。

為了解決這個(gè)問題，研究人員將鼠源單抗改造成了人源化單抗[11]，將鼠源抗體的成分控制在了10%以下，大大削弱了單抗的免疫原性。

單抗上的可變區(qū)負(fù)責(zé)與癌細(xì)胞表面的HER2結(jié)合，而恒定區(qū)則負(fù)責(zé)引發(fā)大部分免疫反應(yīng)，人源化單抗只保留鼠源抗體可變區(qū)直接與抗原接觸的6段肽鏈（互補(bǔ)決定區(qū)，CDR）

雖然在基礎(chǔ)研究中獲得了成功，但是當(dāng)時(shí)HER2才被確認(rèn)為治療靶點(diǎn)沒幾年，大分子單抗的構(gòu)建技術(shù)也不是非常成熟，而且從實(shí)驗(yàn)室到藥物真正上市，還要經(jīng)過大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，這些都需要巨大的投入。對(duì)于小型生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司基因泰克來說，在這樣一個(gè)未知領(lǐng)域投入大量的資源顯然是高風(fēng)險(xiǎn)，甚至是不合理的。

所以，公司決定，暫時(shí)擱置這個(gè)項(xiàng)目。然而沒過多久，峰回路轉(zhuǎn)的劇情就來了，一方面，參與單抗研發(fā)的科學(xué)家們一直沒有放棄自己的研究，當(dāng)初確定了HER2可以作為乳腺癌治療靶點(diǎn)的Dennis Slamon博士也經(jīng)常在公司里出沒，還會(huì)在大廳里攔下別人談?wù)勊麄兊难芯繑?shù)據(jù)是多么的令人印象深刻。另一方面，恰巧基因泰克一名副總裁的母親被檢查出了乳腺癌，對(duì)于患者對(duì)新療法出現(xiàn)的渴望，他可以說是感同身受，因此，他也成為了抗HER2治療項(xiàng)目的支持者之一[12]。

在多方努力下，第一次臨床試驗(yàn)在15名HER2陽性乳腺癌女性中開展，這項(xiàng)試驗(yàn)的成功讓很多本來已經(jīng)無藥可用的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者看到了希望。短短4年后，參與臨床試驗(yàn)的患者已經(jīng)增加到了900人[13]。1998年時(shí)，這項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，單抗與化療藥物的聯(lián)用確實(shí)減緩了患者的腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)了患者的生存期[14]。

這款單抗就是大名鼎鼎的曲妥珠單抗。

同年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了曲妥珠單抗上市，用來治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這也是第二款獲批上市的新型生物抗癌藥物[13]。隨著更多臨床試驗(yàn)的開展，曲妥珠單抗的療效也獲得了更多認(rèn)可，被美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）等權(quán)威機(jī)構(gòu)寫入了乳腺癌臨床診療指南中。直到現(xiàn)在，對(duì)于HER2陽性患者，曲妥珠單抗仍是一線推薦藥物。

曲妥珠單抗出現(xiàn)前（1986-1992，A）和曲妥珠單抗獲批上市后（2004-2008，B）不同類型乳腺癌患者確診后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間的變化（黃色和灰色均為HER2陽性患者）

在曲妥珠單抗問世前后，許多研究人員開始投身于它的抗癌機(jī)制的研究，目前，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的機(jī)制包括：抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞，使癌細(xì)胞在細(xì)胞周期G1期發(fā)生停滯，減少細(xì)胞增殖；抑制腫瘤血管表皮生長(zhǎng)因子，減少腫瘤血管的生成；抑制PI3K-AkT信號(hào)通路，抑制細(xì)胞的癌變，減少腫瘤的生長(zhǎng)和遷移；激活腫瘤抑制因子CDKN1B以及誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)等。

從1998年到2018年，曲妥珠單抗已經(jīng)走過了20年，幾天前，現(xiàn)任蓋茨基金會(huì)CEO，曾在基因泰克工作，負(fù)責(zé)曲妥珠單抗研發(fā)的Sue Desmond-Hellmann博士發(fā)文紀(jì)念。她表示，無論是20年前，還是現(xiàn)在，她都為自己參與了曲妥珠單抗的研發(fā)而感到非常驕傲，她想如果將來有一天自己不在了，她愿意將這個(gè)成就刻在墓碑上[15]。

Sue Desmond-Hellmann博士

盡管曲妥珠單抗給了HER2陽性乳腺癌患者巨大的希望和更多的選擇，但是仍有一部分患者對(duì)藥物沒有響應(yīng)，或是在治療一段時(shí)間后對(duì)藥物產(chǎn)生了耐藥性。

為了解決這些問題，新的靶向藥物的研究也沒有停下腳步。在曲妥珠單抗上市十多年后，2012年，同樣靶向HER2的帕妥珠單抗也獲批上市了[16]。它與曲妥珠單抗作用的亞結(jié)構(gòu)域不同（見下圖B iv），它所結(jié)合的CR1區(qū)域是二聚化形成的關(guān)鍵區(qū)域，結(jié)合后阻止HER2與其他受體（如HER3）形成異源二聚體，從而抑制了HER2的信號(hào)傳遞。

與這兩位一心盯緊HER2的單抗不同，還有一類同時(shí)靶向2個(gè)或3個(gè)HER的小分子藥物--酪氨酸激酶抑制劑（TKI），比如前不久剛剛在我國(guó)上市的，同時(shí)作用于HER1、HER2和HER4三個(gè)靶點(diǎn)的吡咯替尼。除了靶點(diǎn)更多之外，TKI藥物區(qū)別于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的另一點(diǎn)是結(jié)合位置的不同。

兩個(gè)單抗的靶點(diǎn)都在細(xì)胞外，而TKI作用于細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)，阻斷下游信號(hào)通路，對(duì)靶點(diǎn)產(chǎn)生抑制。

這是不是意味著吡咯替尼的作用機(jī)制比單抗要強(qiáng)大呢？其實(shí)不然。首先，我們?cè)谇懊嫣岬竭^，多靶點(diǎn)≠多獲益，TKI類藥物的一個(gè)很常見的副作用--腹瀉正是由于它靶向HER1導(dǎo)致的，因?yàn)槲改c粘膜細(xì)胞上存在HER1的高表達(dá)，維持腸道內(nèi)的氯離子處于低水平狀態(tài)，而TKI的使用會(huì)使氯離子水平異常升高，電解質(zhì)吸收受損，導(dǎo)致腹瀉[17]。這一點(diǎn)在吡咯替尼的臨床試驗(yàn)中也有所體現(xiàn)，患者腹瀉的發(fā)生率高達(dá)97%，三級(jí)及以上的占到15%[18]。

另外，HER1促進(jìn)細(xì)胞增殖這一基礎(chǔ)功能也會(huì)受到影響，腸粘膜上皮細(xì)胞生長(zhǎng)減緩，無法補(bǔ)充凋亡的細(xì)胞，長(zhǎng)此以往，造成腸粘膜萎縮[17]，削弱腸道屏障，這對(duì)于患者之后的生活會(huì)造成很不好的影響。

而且，吡咯替尼的獲批是基于一項(xiàng)128名患者的II期臨床試驗(yàn)，與常用的TKI藥物拉帕尼替相比有更高的客觀緩解率和更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期[18]。目前，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和化療作為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[19]，對(duì)照組為安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和化療，吡咯替尼是否能在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上讓患者有更多的獲益還是個(gè)未知數(shù)。

雖然我們都知道，乳腺癌是女性中最常見的侵襲性癌癥，但其實(shí)，乳腺癌的生存率能夠達(dá)到80%-90%，與其他大部分癌癥相比都要高出不少。所以，醫(yī)生和患者要根據(jù)自身情況和不同藥物的特點(diǎn)進(jìn)行溝通，只有選擇合適的治療藥物并且積極配合，才能更好地戰(zhàn)勝乳腺癌。

參考資料：

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[2] EsTEva F J, Hortobagyi G N. Gaining ground on breast cancer[J]. Scientific American, 2008, 298(6): 58-65.

[3] Ullrich A, Coussens L, Hayflick J S, et al. Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A431 epidermoid carcinoma cells[J]. Nature, 1984, 309(5967): 418.

[4] Yamamoto T, Ikawa S, Akiyama T, et al. Similarity of protein encoded by the human c-erb-B-2 gene to epidermal growth factor receptor[J]. Nature, 1986, 319(6050): 230.

[5] Fukushige S I, Matsubara K I, Yoshida M, et al. Localization of a novel v-erbB-related gene, c-erbB-2, on human chromosome 17 and its amplification in a gastric cancer cell line[J]. Molecular and Cellular Biology, 1986, 6(3): 955-958.

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[9] Ali R, Wendt M K. The paradoxical functions of EGFR during breast cancer progression[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2017, 2: 16042.

[10] Goldenberg D M. Challenges to the therapy of cancer with monoclonal antibodies[J]. Journal of the National Cancer Institute, 1991, 83(2): 78.

[11] Carter P, Presta L E N, Gorman C M, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1992, 89(10): 4285-4289.

[12] https://www.gene.com/stories/her2/

[13] https://www.gene.com/media/press-releases/4763/1998-09-25/biotechnology-breakthrough-in-breast-can

[14] Slamon D J, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(11): 783-792.

[15] https://www.linkedin.com/pulse/twenty-years-miracle-breast-cancer-drug-sue-desmond-hellmann-md-mph/

[16] https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/HER2

[17] Hong S, Gu Y, Gao Z, et al. EGFR inhibitor-driven endoplasmic reticulum stress-mediated injury on intestinal epithelial cells[J]. Life sciences, 2014, 119(1-2): 28-33.

[18] Xu B, Ma F, Ouyang Q, et al. Abstract PD3-08: A randomized phase II trial of pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with taxanes, anthracyclines and/or trastuzumab[J]. 2018.

[19] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03588091

圖片來源：奇點(diǎn)網(wǎng)提供

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意