“老藥新用”這個(gè)詞大家都不陌生，簡(jiǎn)單說(shuō)，就是一個(gè)現(xiàn)有臨床應(yīng)用藥物，被挖掘出了新用途。比如前段時(shí)間大火的廉價(jià)戒酒藥雙硫侖，頂級(jí)期刊Nature刊文揭開(kāi)它的新面目——與未服用雙硫侖的癌癥患者相比，服用者癌癥死亡率降低了34%。踏破鐵鞋無(wú)覓處，現(xiàn)成的抗癌藥就在身邊！

從已經(jīng)獲批的藥物中發(fā)現(xiàn)新大陸無(wú)疑是令人興奮的事，免去高額研發(fā)成本，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠且安全性良好，皆大歡喜。近期界哥就刷到兩項(xiàng)有意思的研究，生活中常見(jiàn)的抗生素——也可能是極具潛力的抗癌新星。

一、抑制腫瘤干細(xì)胞，多西環(huán)素顯示降低乳腺癌復(fù)發(fā)潛能

近期發(fā)表在Frontiers in Oncology雜志上的一項(xiàng)研究，就概述了抗生素多西環(huán)素（Doxycycline）在防止乳腺癌復(fù)發(fā)中的潛在用途。

在談這項(xiàng)研究之前，先來(lái)了解下腫瘤干細(xì)胞（CSCs）。腫瘤干細(xì)胞又稱腫瘤起始細(xì)胞，與各類腫瘤的發(fā)生、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移播散有著密切的關(guān)系。不僅如此，腫瘤干細(xì)胞在腫瘤對(duì)藥物的耐藥性形成中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這提示我們，清理掉患者體內(nèi)的腫瘤干細(xì)胞，或許會(huì)是一個(gè)不錯(cuò)的治療途徑。

為了節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本，研究者將目光轉(zhuǎn)向了已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的藥物。通過(guò)大量篩選，他們最終鎖定了多西環(huán)素——一種治療肺炎、衣原體、鼻竇炎、梅毒、霍亂和萊姆病等疾病的全球常見(jiàn)抗生素。多西環(huán)素通過(guò)阻止細(xì)胞產(chǎn)生線粒體發(fā)揮作用，而線粒體是細(xì)胞能量的供應(yīng)站。此外，多西環(huán)素的副作用也較小。

在目前的試點(diǎn)試驗(yàn)中，研究人員共招募了15名來(lái)自意大利比薩大學(xué)醫(yī)院的早期乳腺癌患者。其中9名患者接受了持續(xù)14天的多西環(huán)素（200mg每天）治療，直到手術(shù)切除腫瘤。剩余6名患者作為對(duì)照，沒(méi)有服用任何藥物。

多西環(huán)素組患者年齡均在42-65歲之間，腫瘤大小為10-30mm，7例為ER+乳腺癌，2例為HER2+乳腺癌。對(duì)照組患者均為41歲-71歲的ER+乳腺癌患者，腫瘤大小12-25mm。

為了評(píng)估抗生素對(duì)腫瘤干細(xì)胞以及腫瘤復(fù)發(fā)的影響作用，研究者測(cè)試了手術(shù)前和手術(shù)切除過(guò)程中腫瘤組織的多種生物標(biāo)志物，包括干細(xì)胞性標(biāo)志物[核心活檢，CD44、乙醛脫氫酶1(ALDH 1)]，線粒體標(biāo)志物（T0MM20），細(xì)胞增殖標(biāo)志物（Ki67、p27），凋亡標(biāo)志物（切割體caspase-3）和血管生成標(biāo)志物（CD31）。

多西環(huán)素特異性降低早期乳腺癌腫瘤干細(xì)胞水平

結(jié)果顯示，早期乳腺癌患者接受多西環(huán)素治療后，干細(xì)胞性標(biāo)志物CD44表達(dá)水平降低了約40%，其中4例患者降低了50%以上。而其他類型標(biāo)記物均無(wú)顯著變化。另外在多西環(huán)素治療組的兩名HER2+乳腺癌患者中，也觀察到治療后另一種干細(xì)胞性標(biāo)志物ALDH1的顯著下降。在對(duì)照組中，所有標(biāo)志物均未觀察到顯著變化。也就是說(shuō)，多西環(huán)素能特異性地降低早期乳腺癌患者的腫瘤干細(xì)胞水平。盡管入組人數(shù)很少，但結(jié)果非常顯著，提示進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)是值得進(jìn)行的。

為什么是多西環(huán)素？

接下來(lái)就要追問(wèn)其中的原因了。為什么抗生素能夠降低腫瘤干細(xì)胞的水平呢？明明看起來(lái)八竿子也打不著。

首先就要復(fù)習(xí)下，線粒體是從細(xì)菌進(jìn)化而來(lái)，而抗生素攻擊細(xì)菌，也攻擊線粒體。

共同首席研究員Federica Sotgia教授推斷認(rèn)為，可能是腫瘤干細(xì)胞選擇性地過(guò)表達(dá)關(guān)鍵的線粒體相關(guān)蛋白，而多西環(huán)素恰好能夠抑制線粒體功能，從而破壞了干細(xì)胞的繁殖。在近年線粒體作為一種潛在治療途徑備受關(guān)注的情況下，這一研究無(wú)疑再次增添實(shí)錘。如果能夠進(jìn)一步確證多西環(huán)素對(duì)腫瘤治療的有效性，這一發(fā)現(xiàn)將意義重大。另一位共同首席研究員Michael Lisanti 教授指出，“過(guò)去，我們幾乎沒(méi)有藥物可以用來(lái)針對(duì)和減少腫瘤干細(xì)胞，如果能發(fā)現(xiàn)一種有效、容易獲得且十分便宜的藥物，將極大地改善癌癥的治療和生存狀況，尤其是在大約2/3的癌癥死亡發(fā)生在初始治療后復(fù)發(fā)的情況下。”這項(xiàng)研究無(wú)疑做出了一個(gè)很好的典范，即從已經(jīng)獲批的藥物里找到隱藏的巨大價(jià)值。正如 Lisanti 教授所說(shuō)，“我們對(duì)抗癌癥的能力，只有通過(guò)使用便宜且可廣泛獲得的藥物才能真正得到提高。而自從1967年多西環(huán)素首次在臨床應(yīng)用以來(lái)，它的抗癌活性就一直在我們眼皮底下——已經(jīng)50多年了?！?/span>

二常見(jiàn)抗生素硝呋齊特治療難治性黑色素瘤初露端倪

無(wú)獨(dú)有偶，在黑色素瘤中，一項(xiàng)新發(fā)表的研究也發(fā)現(xiàn)，抗生素能夠幫助治療黑色素瘤。

黑色素瘤是一種由黑色素細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的皮膚癌，多見(jiàn)于30歲以上的成年人。好發(fā)部位為下肢，以足部為最多，其次是上肢、頭頸、軀干等處。在過(guò)去30年里，黑色素瘤發(fā)病率一直在緩慢上升。在黑色素瘤中，一部分腫瘤對(duì)現(xiàn)有的治療藥物如BRAF和MEK抑制劑非常敏感，而另一部分則會(huì)迅速對(duì)這些藥物產(chǎn)生耐藥性，腫瘤再次生長(zhǎng)和擴(kuò)散。既往研究證明，最難治療的這類腫瘤細(xì)胞能分泌高水平的乙醛脫氫酶1(ALDH 1)。基于此，研究者開(kāi)始想方設(shè)法阻斷ALDH1的生成，這項(xiàng)發(fā)表于Cell Chemical Biology的研究嘗試回答了這一問(wèn)題。

來(lái)自英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)遺傳學(xué)和分子醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)的研究者重點(diǎn)研究了一種抗生素——硝呋齊特(Nifuroxazide)，該藥于20世紀(jì)60年代獲得專利，通常用于治療結(jié)腸炎和腹瀉。

硝呋齊特選擇性殺死難治耐藥的黑色素瘤細(xì)胞

研究小組將人黑色素瘤樣本植入小鼠體內(nèi)，然后給予硝呋齊特治療。令人興奮的是，硝呋齊特選擇性地殺死了產(chǎn)生高ALDH1水平的腫瘤細(xì)胞，并且沒(méi)有損害其他類型細(xì)胞。

隨后，研究者用標(biāo)準(zhǔn)的抗癌藥物——BRAF和MEK抑制劑來(lái)治療腫瘤，此時(shí)，產(chǎn)生高ALDH1水平的腫瘤細(xì)胞數(shù)量增加，硝呋齊特抗腫瘤的敏感性和有效性進(jìn)一步增加。

盡管這一研究仍處在臨床前動(dòng)物研究階段，但研究結(jié)果足以令人興奮。如果進(jìn)一步研究能夠得出一致結(jié)論，未來(lái)在黑色素瘤治療中，我們或許可以選擇在BRAF和MEK抑制劑治療時(shí)加用硝呋齊特，幫助清除難治性癌細(xì)胞。

首席研究者Liz Patton博士表示，“在黑色素瘤治療中，沒(méi)有單一的神藥，腫瘤的復(fù)雜性多樣性要求治療也必須走向聯(lián)合?！?/span>

不過(guò)Patton博士也指出，硝呋齊特作為抗生素，毋庸置疑是很棒的藥，但用于治療癌癥，在臨床試驗(yàn)中還需要清除許多障礙。首先，它不是作為抗癌藥研發(fā)出來(lái)的，因而它在抗癌治療中的安全性和有效性還需要進(jìn)一步確證。比如，服用后它是否真的能夠到達(dá)腫瘤部位？安全有效的劑量是多少？是否有必要根據(jù)作用原理對(duì)其進(jìn)行重新設(shè)計(jì)或改善？

當(dāng)然，想那么多、杞人憂天干啥？至少眼下抗生素展現(xiàn)出了預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥的潛能，就是非?？上驳氖?。接下來(lái)期待抗腫瘤道路越走越寬嘍！

圖片來(lái)源：圖蟲創(chuàng)意

參考文獻(xiàn)

[1] https://www.medicalnewstoday.com/articles/323262.php

[2] Scatena C, Roncella M, Di paolo A, et al., Doxycycline, an inhibitor of mitochondrial biogenesis, effectively reduces cancer stem cells (CSCs) in early breast cancer patients: A clinical pilot study. Front. Oncol. 8:452. doi:10.3389/fonc.2018.00452

[3] https://www.medicalnewstoday.com/articles/323260.php

[4] Sana Sarvi, Richard Crispin, Yuting Lu, et al., ALDH1 Bio-activates Nifuroxazide to Eradicate ALDHHigh Melanoma-Initiating Cells. Cell Chemical Biology (2018), https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2018.09.005