獲得諾獎(jiǎng)的腫瘤免疫療法，離我們有多遠(yuǎn)？
10月8日
“腫瘤免疫治療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，一切都只是開(kāi)始！” 腫瘤免疫治療不是未來(lái)，腫瘤免疫治療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，美國(guó)FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）已經(jīng)正式批準(zhǔn)了七款腫瘤免疫治療的抗體藥物，其中的O藥和K藥，也已經(jīng)在中國(guó)正式銷售了。
作者：張洪濤（筆名“一節(jié)生姜”，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授，著有《吃什么呢？舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》；微信公號(hào)：一節(jié)生姜<ID：yjsjusa>）
2018年10月1日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，獲獎(jiǎng)?wù)邽槊绹?guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），他們對(duì)腫瘤免疫治療做出的巨大的貢獻(xiàn)獲得世人點(diǎn)贊。
艾利森的研究跟CTLA－4有關(guān)，而本庶佑則是首先發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞上的PD-1。這兩個(gè)分子都跟調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的監(jiān)管有關(guān)，阻斷這些分子的功能，讓他們無(wú)法發(fā)揮作用，就成為一種對(duì)癌癥治療的手段，簡(jiǎn)稱腫瘤免疫治療。
聽(tīng)到這個(gè)消息，很多人的反應(yīng)是：這個(gè)獲獎(jiǎng)的理論全面應(yīng)用到癌癥治療還需要有多久？
呵呵，腫瘤免疫治療不是未來(lái)，腫瘤免疫治療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，美國(guó)FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）已經(jīng)正式批準(zhǔn)了七款腫瘤免疫治療的抗體藥物，其中的O藥和K藥，也已經(jīng)在中國(guó)正式銷售了。
1. 什么是腫瘤免疫治療？什么又是免疫檢查點(diǎn)阻斷療法？
腫瘤免疫治療，其實(shí)是一大類對(duì)于腫瘤、癌癥的治療方式，只要是治療機(jī)理上利用了免疫系統(tǒng)、免疫細(xì)胞，都可以歸入此類。在腫瘤免疫治療到來(lái)之前，癌癥的藥物治療方式主要有化療和靶向治療，如今患者有了更多、更好的治療選擇。需要指出的是，這些治療并不是互相排斥的，在有的情況下，聯(lián)合治療能夠帶來(lái)更好的效果。
大家平時(shí)里也聽(tīng)過(guò)“提高免疫力、防癌抗癌”這樣的說(shuō)法，很多保健品所謂“功效”，也都以“提高人體免疫力”為噱頭。確實(shí)，自從癌癥成為危害人類健康的主要疾病以來(lái)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一直在努力探索通過(guò)提高免疫系統(tǒng)功能對(duì)癌癥進(jìn)行治療的方法。不過(guò)保健品宣傳的 “提高免疫力”的功能，其實(shí)只是一種概念，到底有什么效果？從來(lái)沒(méi)有被認(rèn)真證明過(guò)。
如今被證明有效的腫瘤免疫治療有兩種，一種是免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，另外一種是CAR－T免疫細(xì)胞治療（嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法，通過(guò)設(shè)計(jì)嵌合抗原受體，將 T 細(xì)胞靶向到癌細(xì)胞抗原來(lái)治療癌癥，即利用病人自身的免疫細(xì)胞來(lái)清除癌細(xì)胞。），艾利森和本庶佑獲得諾貝爾獎(jiǎng)的研究，都屬于免疫檢查點(diǎn)阻斷療法。
免疫檢查點(diǎn)是個(gè)什么概念？可以把免疫細(xì)胞想象成負(fù)責(zé)安檢的武警，路過(guò)的細(xì)胞都要查一查，如果看到癌細(xì)胞，便會(huì)將其查殺處理掉。
別看免疫細(xì)胞那么威風(fēng)，但是他們有一個(gè)軟肋，就是身上有好多“鎖”，是免疫細(xì)胞發(fā)揮作用的掣肘，一旦這些鎖被鎖住，免疫細(xì)胞就失去了對(duì)癌細(xì)胞的攻擊能力。本庶佑發(fā)現(xiàn)的PD-1，就是一把這樣的鎖。
很不幸，能鎖住這些鎖的鑰匙，經(jīng)常落到“壞人”腫瘤細(xì)胞手里。說(shuō)一個(gè)人能干，會(huì)說(shuō)這人有兩把刷子，而要說(shuō)一個(gè)癌細(xì)胞能搞事，就會(huì)說(shuō)它有兩把鑰匙，能夠掣肘免疫細(xì)胞！大家可以腦補(bǔ)一下，掛著幾把鑰匙的癌細(xì)胞，大搖大擺地從免疫細(xì)胞面前晃悠過(guò)去，免疫細(xì)胞拿他們可沒(méi)有辦法。PD-1的天然結(jié)合分子PD-L1， 就是一把這樣的鑰匙。
1992年，本庶佑實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞上的PD-1之后，對(duì)這個(gè)蛋白的功能其實(shí)并不十分清楚[1]。1999年，他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)表了敲除PD-1基因敲除小鼠的研究結(jié)果，算是和小老鼠確認(rèn)過(guò)眼神，通過(guò)小鼠的實(shí)驗(yàn)證明了PD-1有免疫抑制功能，而消除這個(gè)PD-1基因后，老鼠就表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫功能，甚至導(dǎo)致自身免疫疾病癥狀[2]。
PD-1蛋白和CTLA－4的前世今生
另一方面，耶魯大學(xué)的華裔科學(xué)家陳列平在1999年從正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞里其實(shí)也找到了PD-L1，只是對(duì)其具體功能不清楚[3]。一開(kāi)始，陳列平并沒(méi)有把他們的發(fā)現(xiàn)和PD-1聯(lián)系起來(lái)，他們?yōu)樽约喊l(fā)現(xiàn)的蛋白取了另外一個(gè)名字：B7-H1。一年之后，通過(guò)本庶佑與美國(guó)Gordon J. Freeman 、Clive R. Wood 實(shí)驗(yàn)室的合作研究才發(fā)現(xiàn)，本庶佑要找的PD-L1, 其實(shí)就是B7-H1[4]。2002年，陳列平實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1，確實(shí)有這種限制免疫細(xì)胞的作用，能讓癌細(xì)胞躲過(guò)免疫監(jiān)控，在腫瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ屠锆傞L(zhǎng)[5]。根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)，陳列平實(shí)驗(yàn)室用單克隆抗體阻斷PD-L1和PD-1的結(jié)合，在小鼠腫瘤模型中取得了很好的治療效果[6]。不過(guò)， 2002年7月，本庶佑已進(jìn)行了專利申請(qǐng)，提出了用PD-L1和PD-1的阻斷抗體來(lái)進(jìn)行腫瘤免疫治療。
花開(kāi)兩朵，各表一枝。克隆CTLA-4的基因，其實(shí)是1987年法國(guó)Pierre Golstein實(shí)驗(yàn)室的貢獻(xiàn)[7]。1991年，Peter Linsley實(shí)驗(yàn)室證明了CTLA-4的天然結(jié)合配體是CD80 [8]。但是到這個(gè)時(shí)候，大家都不知道CTLA-4和CD80究竟有什么關(guān)系。1994年，Jeffrey Bluestone用抗體阻斷了CTLA-4和配體的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)有顯著增強(qiáng)，因此提出CTLA-4有免疫抑制功能[9]。1995年, 加拿大Tak Mak和美國(guó)Arlene Sharpe的研究又成功補(bǔ)刀，同時(shí)證明CTLA-4基因敲除的小鼠會(huì)自發(fā)出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫性疾病，并迅速死亡[10, 11]，進(jìn)一步證明CTLA-4有免疫抑制的功能。
艾利森的重要貢獻(xiàn)，在1996年才表現(xiàn)出來(lái)。在這一年，他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)表了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的論文，證明可以用CTLA-4抗體來(lái)增強(qiáng)免疫，進(jìn)行腫瘤治療[12]。應(yīng)該是這個(gè)研究，奠定了艾利森在江湖中的地位，而他也在2006年第一次提出了“免疫檢查點(diǎn)”的概念，并把PD-1/PD-L1都包括了進(jìn)來(lái)。對(duì)比PD-1/PD-L1 和CTLA-4的研究進(jìn)程，陳列平和艾利森是可比的，他們同樣都是用抗體在動(dòng)物腫瘤模型中進(jìn)行了試驗(yàn)，證明了免疫檢查點(diǎn)阻斷有杠杠的抗癌效果，但如果從“免疫檢查點(diǎn)”這個(gè)研究方向上看，艾利森的試驗(yàn)早發(fā)表了7年。
因此，免疫檢查點(diǎn)的研究是一個(gè)很復(fù)雜的事，太多的人都做出了貢獻(xiàn)，而諾貝爾獎(jiǎng)只允許三人領(lǐng)獎(jiǎng)，不見(jiàn)得能很公道地給予每個(gè)人應(yīng)有的點(diǎn)贊。作為吃瓜群眾，只需要明白對(duì)免疫檢查點(diǎn)的阻斷，其實(shí)就是搞一塊橡皮泥（抗體），糊住“鑰匙”（PD-L1, CTLA-4）或者“鎖”（PD-1），這樣癌細(xì)胞就不能把免疫細(xì)胞的功能鎖起來(lái)了。
2. 現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法有哪些臨床應(yīng)用？免疫療法全面應(yīng)用會(huì)帶來(lái)哪些革命性的變化？
如今，美國(guó)FDA已經(jīng)正式批準(zhǔn)了七款用于免疫檢查點(diǎn)阻斷的抗體藥物，用于治療多種癌癥！這其中只有一款是靶向CTLA-4，其余六款都是分別針對(duì)PD-1或者PD-L1的抗體。
這些藥物主要都是針對(duì)晚期的癌細(xì)胞，目前只有I藥被獲準(zhǔn)用于非晚期的非小分子肺癌，O藥則可以在中晚期黑色素瘤患者手術(shù)切除之后進(jìn)行輔助治療。在中國(guó)，O藥和K藥在今年6、7月份相繼獲得批準(zhǔn)，而且都迅速開(kāi)始了正式銷售。但是，這并不表示中國(guó)的市場(chǎng)的免疫檢查點(diǎn)抑制藥物就成熟了，國(guó)產(chǎn)的此類藥物正在進(jìn)行臨床研究，有幾家公司進(jìn)展比較領(lǐng)先，包括信達(dá)、恒瑞、君實(shí)和百濟(jì)，應(yīng)該能夠盡快上市。
這些免疫治療效果到底有多好呢？我們不妨來(lái)看一看美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特的病例：
2015年8月，91歲高齡的美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特召開(kāi)了新聞發(fā)布會(huì)，宣布自己確診罹患晚期惡性黑色素瘤！卡特的病情非常不容樂(lè)觀，因?yàn)槟[瘤已轉(zhuǎn)移至腦部。作為治療，醫(yī)生已經(jīng)動(dòng)手術(shù)切除肝臟，并將針對(duì)腦部四個(gè)惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行放射治療。同時(shí)，卡特也開(kāi)始接受K藥的治療。
2015年12月6日，卡特發(fā)表聲明說(shuō)，最近一次的腦部核磁共振掃描，發(fā)現(xiàn)此前在他大腦中出現(xiàn)的黑色素瘤已經(jīng)不見(jiàn)了，也沒(méi)有看到新的癌細(xì)胞病灶。
2016年3月，卡特告訴了大家一個(gè)好消息：復(fù)查結(jié)果不錯(cuò)，癌細(xì)胞還是不見(jiàn)蹤跡!今年10月1日，卡特度過(guò)了他的94歲生日，仍然處于癌癥后的完全緩解期！
卡特總統(tǒng)和妻子
對(duì)于卡特的這種情況，在以前是不可想象的，靠化療不可能很好控制住病情，更不太可能出現(xiàn)完全緩解！
當(dāng)然，卡特只是單個(gè)病例，并不意味著每個(gè)癌癥患者都能通過(guò)免疫治療達(dá)到完全緩解。但是，臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)表明，在很多種癌癥中，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的治療效果都很顯著。
以發(fā)病率和死亡率雙高的肺癌為例，大約30%～35%屬于PD-L1高表達(dá)（>50%）的晚期非小細(xì)胞肺癌，以前只能使用化療，但是如今只需要使用K藥，就能讓晚期患者大大延長(zhǎng)生存期。
從目前的臨床使用情況來(lái)看，有一部分接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的患者，效果特別好，病情一但出現(xiàn)緩解，持續(xù)時(shí)間可以很長(zhǎng)。最初接受治療的一些晚期患者，已經(jīng)生存了10年以上，這在化療的時(shí)代是不可想象的。
重要的是，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法所帶來(lái)的革命性的改變，并不是局限于某種癌癥，而是幾乎全面開(kāi)花，給廣大的腫瘤、癌癥患者帶來(lái)了希望。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界目前在進(jìn)行臨床或臨床前研究的免疫檢查點(diǎn)抗體，有超過(guò)160 個(gè)，而截止到2017年9月，總共有1105個(gè)涉及免疫檢查點(diǎn)抗體的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行，大部分試驗(yàn)都是在驗(yàn)證這些藥物是否可以聯(lián)合化療或者其他治療方法，以達(dá)到更好的治療效果[13]。
3. 哪些人可以使用免疫檢查點(diǎn)阻斷療法？
免疫檢查點(diǎn)阻斷療法雖然很有效，但不是萬(wàn)能的。比如說(shuō)K藥，被批準(zhǔn)了用來(lái)治療任何一種晚期的腫瘤，但是有個(gè)條件，就是患者必須檢查出來(lái)是dMMR 或者M(jìn)SI-H。這里dMMR 、MSI-H都是生物標(biāo)志物，前面提到的K藥在非小細(xì)胞肺癌一線治療中使用的PD－L1>50%，也是生物標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)患者對(duì)治療是否更有效。
目前跟此類治療的常見(jiàn)生物標(biāo)志物為：PD-L1，dMMR，MSI-H，還有TMB。之所以有那么多的生物標(biāo)志物，是因?yàn)闆](méi)有哪一個(gè)可以完美地預(yù)測(cè)出治療的有效性。但是，需不需要每個(gè)患者在治療前都先進(jìn)行一下相關(guān)的生物標(biāo)志物的檢查呢？這需要看具體是什么癌，比如晚期黑色素瘤就不需要，因?yàn)檎w治療效果很好，但如果是肺癌，晚期患者一線單獨(dú)使用K藥治療的話就需要，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的III期患者在放化療之后，使用I藥維持治療則不需要。總之，這完全取決于具體藥物和具體適應(yīng)癥的要求，無(wú)法一概而論。
生物標(biāo)志物的檢查也是一個(gè)麻煩的事，有的是通過(guò)免疫組化染色，有的是基因測(cè)序。要解除生物標(biāo)志物的限制，就需要通過(guò)聯(lián)合化療等治療方式，以提高整體治療效果。對(duì)一些癌癥來(lái)說(shuō)，目前的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明這確實(shí)可以做到。但是，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，最重要的問(wèn)題卻是：一個(gè)有效的治療方法，是否就是對(duì)自己最合適的方法？比如對(duì)于有EGFR、ALK敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)該首選靶向治療，而不是時(shí)髦的免疫治療。
4. 免疫檢查點(diǎn)阻斷療法可能會(huì)帶來(lái)什么樣的副作用？
相對(duì)來(lái)說(shuō)，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的副作用優(yōu)于傳統(tǒng)的化療。想想卡特的治療，一個(gè)90多歲的老人，很難想象可以扛住化療的副作用，但是對(duì)于K藥，卻表現(xiàn)出很好的耐受性。
當(dāng)然，這些免疫療法也不是就沒(méi)有副作用，相關(guān)的副作用可以在很多器官或組織出現(xiàn)，最常見(jiàn)的是皮膚、結(jié)腸、肺、肝臟和內(nèi)分泌器官（如腦垂體或甲狀腺）。一般來(lái)說(shuō)，這些副作用大多為輕度至中度，表現(xiàn)為可逆性，及早發(fā)現(xiàn)并妥善處理后沒(méi)有嚴(yán)重后果。
具體說(shuō)來(lái)，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法最常見(jiàn)的副作用是皮膚癥狀（如皮疹和瘙癢），CTLA-4抗體的副作用中胃腸道癥狀（如腹瀉）比較常見(jiàn)，而PD-1 / PD-L1抗體的對(duì)甲狀腺功能的影響比較常見(jiàn)。
如果出現(xiàn)嚴(yán)重或者非常嚴(yán)重的副作用，治療需要停止，也需要?？漆t(yī)生對(duì)副作用的癥狀進(jìn)行治療，比如皮疹需要看皮膚科醫(yī)生。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，出現(xiàn)了副作用，不見(jiàn)得就是毫無(wú)希望了，比如研究發(fā)現(xiàn)，使用皮質(zhì)類固醇激素來(lái)抑制免疫反應(yīng)的癥狀，不一定會(huì)對(duì)治療效果有影響[14]。而即便是因?yàn)楦弊饔枚Ｖ怪委?，也不意味著?duì)治療效果有嚴(yán)重影響。
腫瘤免疫治療的時(shí)代雖然到來(lái)了，但是一切只是開(kāi)始，還有很多研究在進(jìn)行，目的是為了讓更多的患者獲得更好的治療。
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