2005年，鄧迪大學(xué)Josie M M Evans團隊在頂級醫(yī)學(xué)期刊BMJ上發(fā)表了一篇關(guān)于二甲雙胍與糖尿病患者癌癥發(fā)病率的論文。

他們分析了蘇格蘭地區(qū)31萬人的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與使用其他藥物治療的2型糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的癌癥發(fā)病率下降23%[1]。

這篇開創(chuàng)了二甲雙胍抗癌作用先河的研究，在醫(yī)療圈引起了軒然大波。

隨后，很多研究得到了二甲雙胍的使用與糖尿病患者的癌癥發(fā)病率和死亡率降低有關(guān)的結(jié)論[2，3]。

在一些癌癥動物模型中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了一些粗線條的機制，例如二甲雙胍可以激活LKB1/AMPK抑制mTORC1信號傳導(dǎo)[4]，可以促進癌細(xì)胞的凋亡[5]，等等。

不過呢，就在我們以為已經(jīng)接近真相的時候，2015年，刊登在《柳葉刀》雜志上的一篇論文顯示，在一項雙盲、隨機、安慰劑對照2期臨床試驗中，添加常規(guī)糖尿病治療劑量的二甲雙胍，并沒有改善吉西他濱和厄洛替尼治療晚期胰腺癌的效果[6]。

這是怎么回事兒？回顧性研究發(fā)現(xiàn)有效，正兒八經(jīng)的臨床研究又顯示無效。

二甲雙胍抗癌是假象，還是背后有不為人知的真相？

近期，MIT的Lucas B. Sullivan和Matthew G. Vander Heiden團隊[7]，以及洛克菲勒大學(xué)Kivanc Birsoy[8]在頂級期刊《自然細(xì)胞生物學(xué)》上背靠背發(fā)表的兩篇論文，或許可以解答我們心中的疑惑。

他們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，天冬氨酸是腫瘤增殖的關(guān)鍵限速因素，缺少天冬氨酸，腫瘤的生長會被限制。二甲雙胍之所以能抑制腫瘤的生長，正是與天冬氨酸有關(guān)。

我們都知道，在腫瘤微環(huán)境里面，氧氣匱乏是限制腫瘤生長的一個關(guān)鍵因素。但是僅僅知道這一點，還不足以殺死腫瘤。如果我們能知道在氧氣匱乏的條件下，哪個因素對腫瘤的生長影響最大，或許我們就可以給癌細(xì)胞來一次“落井下石”的致命打擊。

但是，氧氣匱乏影響的面實在是太廣了。找到這個關(guān)鍵的“命門”實在是不容易。

好在，2016年Matthew G. Vander Heiden團隊有個意外的發(fā)現(xiàn)：二甲雙胍在減緩腫瘤生長速度的同時，降低了細(xì)胞中天冬氨酸的水平[9]。

天冬氨酸是我們血液中濃度最低的氨基酸之一，它的對細(xì)胞生命活動至關(guān)重要，DNA合成，細(xì)胞供能都離不開它[10]。然而，它進入細(xì)胞的效率非常低。在氧氣充足的條件下，細(xì)胞可以自己合成天冬氨酸；但是在缺氧的腫瘤微環(huán)境中，天冬氨酸合成受阻。

不過，科學(xué)家并不能確定，天冬氨酸合成受阻到底是不是那塊兒最短的板。

為了探究天冬氨酸水平是否真的是腫瘤生長的限制因子。Sullivan和Heiden團隊想起了John G. Kidd在1953年的一個有趣發(fā)現(xiàn)[11]，豚鼠體內(nèi)有一種絕大多數(shù)哺乳動物都沒有的酶——天冬酰胺酶（gpASNase1），可以把天冬酰胺轉(zhuǎn)化為天冬氨酸。

于是研究人員將gpASNase1基因轉(zhuǎn)入四種癌細(xì)胞：結(jié)腸癌、骨肉瘤、人和小鼠胰腺癌。讓它們擁有“超能力”，可將天冬酰胺轉(zhuǎn)化為天冬氨酸，而不會產(chǎn)生其他影響。這樣就可以研究天冬氨酸在腫瘤增殖中的作用。

結(jié)果正如所料，用相關(guān)藥物抑制細(xì)胞內(nèi)天冬氨酸的合成后，僅僅依靠胞外補充天冬氨酸，不能恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的增殖。如若換成天冬氨酰，gpASNase1轉(zhuǎn)基因腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出極大的增殖速率。

更重要的是，體外低氧培養(yǎng)條件下，gpASNase1轉(zhuǎn)基因腫瘤細(xì)胞相比于對照組，也能快速生長。

為了確定gpASNase1轉(zhuǎn)基因腫瘤細(xì)胞是否真的將天冬酰胺變成了天冬氨酸用于自身增殖。研究人員將同位素標(biāo)記的天冬酰胺注射到小鼠血液當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)gpASNase1轉(zhuǎn)基因腫瘤細(xì)胞能夠?qū)⑻於０肺辙D(zhuǎn)化成天冬氨酸。而且這些腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出較強的增殖能力。

這就表明，在缺氧的腫瘤微環(huán)境條件下，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的天冬氨酸水平確實是那塊兒最短的板。正是由于天冬氨酸的水平過低，才導(dǎo)致腫瘤的增殖速度受到限制。

癌細(xì)胞獲得天冬氨酸的兩種方式

接下來，研究人員又用二甲雙胍處理這些腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它不能抑制gpASNase1表達的“超能”腫瘤細(xì)胞，只能抑制對照組細(xì)胞。如此看來二甲雙胍抗癌活性確實是是通過消耗天冬氨酸實現(xiàn)的。一旦腫瘤有了個制造天冬氨酸的“超級機器”gpASNase1，二甲雙胍也就毫無辦法了。

不過，讓研究人員感到意外的是，胰腺癌細(xì)胞表現(xiàn)很特殊。給它轉(zhuǎn)個gpASNase1對其增殖情況并沒有什么影響。實際上，一個2016年的研究也顯示，胰腺癌細(xì)胞能夠分解胞外蛋白質(zhì)來供應(yīng)天冬氨酸[12]。

這也恰好與2015年那個研究暗合。二甲雙胍在胰腺癌中不起作用的原因，也有可能就此真相大白。

不過，研究人員也表示，這件事情遠(yuǎn)沒有這么簡單。天冬氨酸對細(xì)胞如此重要，所以它的合成路徑可能不止一個。例如胰腺癌就是個例外。實際上之前也有研究表明，葡萄糖能夠促進肺癌細(xì)胞天冬氨酸合成[13]。

Kivanc Birsoy

而洛克菲勒大學(xué)團隊在分析了多種癌細(xì)胞之后發(fā)現(xiàn)，影響腫瘤獲取天冬氨酸另一條途徑是：有些腫瘤細(xì)胞可以通過通道蛋白SLC1A3的表達從外界直接吸收天冬氨酸。

這也暗示，要想通過限制天冬氨酸扼殺腫瘤，科學(xué)家可能還要考慮腫瘤的種類、基因的變異等很多問題。

昨晚我們推送了復(fù)旦大學(xué)研究團隊發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以逆轉(zhuǎn)高血糖引起表觀遺傳學(xué)變化。不過那個機制可能局限于糖尿病患者群體，這個機制有希望推廣到非糖尿病群體。

圖片來源：圖蟲創(chuàng)意