2003年，一群研究人員在研究一個法國的家族性高膽固醇血癥家族時發(fā)現(xiàn)，家族中很多成員的1號染色體上存在一個基因的突變，它就是PCSK9[1]。在研究人員都在努力尋找降低心血管疾病的“幕后黑手”，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的辦法之時，PCSK9的出現(xiàn)為他們提供了一個新的靶點。

它可以結(jié)合低密度脂蛋白受體，使受體降解，導(dǎo)致LDL-C的水平升高。之后，大量研究人員投入了PCSK9的研究中，一系列臨床試驗證明，PCSK9抑制劑可以將LDL-C的水平降低50%甚至更多！2015年，第一款PCSK9抑制劑獲得FDA批準上市，從靶點的發(fā)現(xiàn)到藥物上市，僅僅花費了12年。有研究人員認為，PCSK9抑制劑是大劑量他汀藥物的潛在顛覆者，“后他汀時代”開始了。

現(xiàn)在，我們中國的科學(xué)家可能也站在了一個偉大發(fā)現(xiàn)的起點上！在最新的《科學(xué)》雜志上，武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長宋保亮教授和新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院馬依彤教授共同帶領(lǐng)團隊發(fā)表研究[2]，他們在我國哈薩克族的一個家族中發(fā)現(xiàn)了一個突變后能夠使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）保持在低水平、減少膽固醇吸收的“保護基因”LIMA1，還闡述了它的作用機制。在此之前，LIMA1從來沒有被發(fā)現(xiàn)和脂質(zhì)代謝有關(guān)。

新秀PCSK9抑制劑和老將他汀都是通過降低LDL-C來發(fā)揮作用的。

LDL-C的水平也是基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果，大約有40%-50%的差異是由遺傳因素決定的[3]，但是對于相關(guān)的基因，研究人員知道的還很少。

宋教授長期致力于脂質(zhì)代謝研究，他的團隊關(guān)注到，我國的哈薩克族人民沒有參與過與脂質(zhì)代謝相關(guān)的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（GWAS），而且他們是祖國西部的主要民族之一，生活的地區(qū)又比較偏僻“隔離”，通常都是“內(nèi)部消化”，和本族的人結(jié)婚。所以研究人員認為，對他們的家系進行研究，或許會有一些新的發(fā)現(xiàn)。

在進行中國西部心血管疾病風(fēng)險調(diào)查研究時，研究人員發(fā)現(xiàn)有一個哈薩克族家庭是遺傳的低水平LDL-C，他們一下子嗅到了一絲不尋常的氣息，于是對這個家族中三名具有低水平LDL-C的成員和一個LDL-C水平正常的成員進行了全外顯子組測序。

經(jīng)過對比和驗證，研究人員確定，導(dǎo)致了這個家族成員具有遺傳性低水平LDL-C的“福星”就是位于12號染色體上，發(fā)生了移碼突變的LIMA1基因

移碼突變，就是說DNA的堿基序列中有一個或幾個堿基插入或是缺失產(chǎn)生的突變，會導(dǎo)致整個序列的嚴重改變，之后得到的氨基酸序列和蛋白質(zhì)也會與不突變的相差很多。

攜帶這個突變的家族成員膽固醇的吸收率明顯下降，血液中LDL-C和總膽固醇的水平顯著低于其他成員，但高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯和血糖的水平都不受影響。

對于突變攜帶者膽固醇的吸收率降低這個特點，研究人員在小鼠中進行了實驗。膽固醇的吸收主要是在腸道中。在小鼠的小腸中，研究人員發(fā)現(xiàn)了LIMA1的高表達。

他們敲除了小鼠腸道中的LIMA1基因，然后給小鼠口服了用放射性同位素標(biāo)記的膽固醇，經(jīng)過追蹤發(fā)現(xiàn)膽固醇的吸收減少了大約40%，剩下沒有吸收的都隨著糞便排泄出去了。

研究人員還給小鼠們喂食了膽固醇含量大大超標(biāo)的高膽固醇飲食，敲除了LIMA1的小鼠也很爭氣，它們的總膽固醇水平與普通小鼠相比增加了63%，而普通小鼠的這個數(shù)字是300%！另外，它們的HDL-C和LDL-C水平也明顯降低了。這僅僅是一個基因的作用，真的是很優(yōu)秀了。

發(fā)現(xiàn)了這樣一個靶點當(dāng)然還不夠，LIMA1作為一個全新的與脂質(zhì)代謝有關(guān)的基因，它是如何發(fā)揮作用，影響膽固醇吸收的呢？

膽固醇在腸道中的吸收需要NPC1L1蛋白的轉(zhuǎn)運[4]，它以自身為載體，將游離的膽固醇抓住，運送到腸道上皮細胞中，被腸道吸收。通過實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，LIMA1、NPC1L1還有肌球蛋白（myosin）Vb共同生活在小腸內(nèi)，肌球蛋白Vb也是參與細胞內(nèi)和細胞間物質(zhì)運輸?shù)囊环N蛋白，可以將化學(xué)物質(zhì)從細胞膜上送入細胞內(nèi)部，而且這三者似乎是一種“綁定關(guān)系”。

進一步的研究表明，LIMA1蛋白是一個“支架蛋白”，支架蛋白是“蛋白質(zhì)專用膠水”，他可以同時結(jié)合至少兩個蛋白，用自己把這些功能相關(guān)的蛋白粘在一起，保證它們參與的生命活動的特異性和高效性。

套用在這個研究里就是說，LIMA1把NPC1L1和肌球蛋白Vb這兩個都能夠參與物質(zhì)運輸?shù)牡鞍渍吃诹艘黄?，以?fù)合體的形式高效的幫助小腸吸收膽固醇。

所以，當(dāng)LIMA1突變之后，膠水失去粘性，復(fù)合體拆伙，小腸中膽固醇的吸收也就減少了。

除了被研究的這特殊的一家之外，研究人員又找了510名LDL-C水平正常和509名LDL-C水平偏低的哈薩克族人進行測序，在偏低人群中也找到了一個類似的突變。不過在達拉斯心臟研究隊列（在美國德克薩斯州達拉斯縣居民中進行的一項多民族抽樣調(diào)查）的4000多人中進行的LIMA1突變的搜索就沒有找到攜帶者。

現(xiàn)在，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，降低LDL-C的水平可以降低心血管疾病的風(fēng)險，而他汀類藥物、PCSK9抑制劑還有依折麥布（膽固醇吸收抑制劑）的使用也相當(dāng)廣泛，可是實際上，還是有很多患者的LDL-C水平無法下降到理想范圍[5]，每年心血管疾病的發(fā)病率也依然在攀升。

所以在心血管疾病領(lǐng)域，新靶點和藥物的需求還是非常強烈，LIMA1的發(fā)現(xiàn)，或許會帶來一個新的開始。

圖片來源：圖蟲創(chuàng)意