二甲雙胍的應(yīng)用史

中世紀(jì)，人們發(fā)現(xiàn)成藥山羊豆（Galega）可緩解糖尿病患者多尿、減少尿糖的作用，

• 1918年科學(xué)家從法國紫丁香（French Lilac）中提取胍類物質(zhì)

• 1957年二甲雙胍首次在臨床使用

• 1968年美國“大學(xué)聯(lián)合糖尿病研究計(jì)劃”（UGDP）關(guān)于苯乙雙胍的研究結(jié)果提示，苯乙雙胍可增加心血管疾病的死亡率，1978年苯乙雙胍因?yàn)榕c乳酸酸中毒有關(guān)而在美國被撤市

• 1995年經(jīng)重新評(píng)價(jià)后，二甲雙胍在美國批準(zhǔn)上市

• 2005年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南進(jìn)一步明確了二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石

• 隨后研究更加明確二甲雙胍作為T2DM一線治療藥物及貫穿全程的治療藥物的地位。

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二甲雙胍的用武之地

1)   為無禁忌證和無不耐受的Ⅱ型糖尿?。═2DM）患者的一線首選和全程用藥；

2)   不僅是超重或肥胖T2DM患者的首選用藥，也適用于正常體重的T2DM患者；

3)   可與其他任何非胰島素類降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用；

4)   可與胰島素聯(lián)合用于T2DM患者，進(jìn)一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素引起的體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)；

5)   可與胰島素聯(lián)合治療1型糖尿?。═1DM）患者，尤其適用于胰島素劑量較大，體重增加明顯的患者；不宜單獨(dú)用于T1DM患者。

其他獲益-但非藥品適應(yīng)癥

1)   可有效降低糖尿病前期人群發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，但在我國預(yù)防糖尿病仍非藥品適應(yīng)癥；

2)   具有明確的心血管保護(hù)作用，可減少新診斷或已發(fā)生心血管疾病的T2DM患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)；

3)   具有減輕體重的作用，尤其適用于超重或肥胖的T2DM患者；但不能用于普通人群減肥；

4)   改善脂肪合成與代謝，改善血脂譜；

5)   改善非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）患者的肝酶譜及代謝異常；

6)   可作為多囊卵巢綜合癥（PCOS）合并T2DM/糖耐量減低（IGT）患者，生活方式干預(yù)失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法應(yīng)用避孕藥情況下的一種治療藥物，可提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛癥、月經(jīng)周期，誘導(dǎo)排卵；治療PCOS非藥品適應(yīng)癥；

7)   可能降低T2DM患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

二甲雙胍的使用秘籍

藥物療效具有劑量依賴效應(yīng)。起效最小劑量500mg/d，最佳有效劑量2000mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d。

劑量調(diào)整原則：小劑量起始，逐漸加量。開始時(shí)服用500mg/d或<1000mg/d，1-2周后加量至最大有效劑量2000mg/d或最大耐受劑量。

可在進(jìn)餐時(shí)或餐后立即服用，緩釋制劑1次/d，晚餐時(shí)或餐后立即服用。

二甲雙胍的特殊人群用藥

兒童：可用于10歲及以上患兒；

老年人：沒有具體年齡限制，65歲以上患者需定期監(jiān)測(cè)腎功能；

肝功能不全：二甲雙胍無肝臟毒性，但嚴(yán)重肝功能受損會(huì)明顯限制乳酸的清除能力，因此，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限或嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍；

腎功能不全：二甲雙胍無腎毒性，但主要以原形由腎臟從尿中排泄，因此，腎功能不全的患者需根據(jù)估算eGFR水平調(diào)整用藥劑量，eGFR≥60mL/(min?1.73m2)無需調(diào)整劑量， eGFR 45~59 mL/(min?1.73m2)應(yīng)減量， eGFR<45 mL/(min?1.73m2 )禁用。僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的做法是錯(cuò)誤的。

妊娠糖尿病患者（GDM）：二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級(jí)中為B級(jí)，國際多個(gè)學(xué)術(shù)組織推薦二甲雙胍可用于GDM患者，但目前國內(nèi)證據(jù)缺乏，暫不推薦二甲雙胍用于妊娠婦女。

需使用造影劑或行全麻手術(shù)患者：腎功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下停用48-72h，復(fù)查腎功正常后可繼續(xù)用藥；腎功能異?；颊?，使用造影劑及全麻術(shù)前48h應(yīng)暫停二甲雙胍，之后還需停藥48-72h，復(fù)查腎功正常后可繼續(xù)用藥。

乳酸酸中毒：目前尚無確切證據(jù)證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關(guān)。在掌握好禁忌證的前提下，長期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。

二甲雙胍的錦囊妙計(jì)

問：出現(xiàn)胃腸道不適怎么辦？

答：部分患者服用二甲雙胍可能出現(xiàn)如腹瀉、惡心、嘔吐、消化不良等胃腸道不適癥狀，多出現(xiàn)在治療早期（用藥前10周），多數(shù)患者可逐漸耐受或癥狀消失。

不耐受者可采取小劑量起始，逐漸緩慢增加劑量，適時(shí)調(diào)整劑量，非緩釋制劑分次隨餐服用，或應(yīng)用緩釋制劑、腸溶制劑等策略減少該不適癥狀。

問：維生素B12缺乏？

答：長期應(yīng)用二甲雙胍的患者可引起維生素B12水平的下降，但引起巨幼紅細(xì)胞性貧血罕見，如發(fā)生應(yīng)排除維生素B12缺乏。

建議長期應(yīng)用二甲雙胍的患者適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12 ，但無需常規(guī)監(jiān)測(cè)維生素B12水平。

二甲雙胍使用的禁忌癥

• 中重度腎功能不全患者（ eGFR<45 mL/(min?1.73m2 ）；

• 可造成組織缺氧的疾病，尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化，如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克；

• 嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床低血壓等；

• 已知對(duì)鹽酸二甲雙胍過敏者；

• 急慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒（DKA）患者；

• 酗酒者；

• 接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者，暫時(shí)停用；

• 維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

李星霞：上海市第六人民醫(yī)院藥劑科