自從知道有嗅覺這回事以來，奇點(diǎn)糕一直以為，對于人類來說，能嗅到氣味分子的器官就只有鼻子了。畢竟，憑奇點(diǎn)糕自己的感覺，除了鼻子，其他組織器官貌似并沒有對氣味做出響應(yīng)的能力。

而現(xiàn)在，來自霍普金斯醫(yī)學(xué)院的Jennifer Pluznick教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，原來除了鼻子，腎臟同樣可以“嗅到”氣味分子的存在。同時(shí)他們首次完整的闡明了腎臟，血管內(nèi)皮上分布的嗅覺受體通過識(shí)別腸道微生物產(chǎn)生的信號(hào)分子維持人體血壓穩(wěn)定的機(jī)制（1，2）。

琳達(dá)?巴克(Linda B. Buck)和他的導(dǎo)師理查德?阿克塞爾(Richard Axel)

1991年，來自哥倫比亞大學(xué)的琳達(dá)?巴克(Linda B. Buck)和他的導(dǎo)師理查德?阿克塞爾(Richard Axel)共同宣布，他們首次確定了嗅覺受體的存在，并從分子層面到細(xì)胞組織層面清楚地闡明了嗅覺系統(tǒng)的作用機(jī)理（3）。二人也因此獲得了2004年的諾貝生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

然而，由于他們發(fā)現(xiàn)人體嗅覺起效機(jī)制很特殊，是由嗅覺神經(jīng)表面的嗅覺受體直接刺激嗅覺神經(jīng)傳遞到大腦產(chǎn)生信號(hào)的，因此之后很多學(xué)者都認(rèn)為，嗅覺受體僅存在于鼻腔內(nèi)嗅覺神經(jīng)元上，其他組織器官中并不存在嗅覺受體。

但是，隨后一些細(xì)心的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，嗅覺受體不僅僅只長在鼻子里。包括睪丸，前列腺，心臟和脊椎等機(jī)體其他組織中同樣存在大量的嗅覺受體（4-7）。

但是，長在鼻子之外其他組織上的那么多嗅覺受體有什么用呢？

2008年的時(shí)候，Pluznick教授首次在腎臟表面發(fā)現(xiàn)了大量嗅覺受體的存在，也就是今天的主角，嗅覺受體78（Olfr78）（8）。但是當(dāng)時(shí)并沒有確定這一受體的功能，不過由于Pluznick教授發(fā)現(xiàn)這些受體主要存在于腎臟上負(fù)責(zé)腎素分泌的細(xì)胞上，而腎素具有促進(jìn)血管收縮升高血壓的功能。因此Pluznick教授懷疑，腎臟上的大量存在的嗅覺受體可能主要負(fù)責(zé)血壓的調(diào)節(jié)。

為了驗(yàn)證這一猜想，Pluznick教授首先在小鼠體內(nèi)敲出了其腎臟上的嗅覺受體以確定其是否與血壓調(diào)解有關(guān)。Pluznick教授發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲除小鼠腎臟上的嗅覺受體后，其血壓顯著下降，相比于同窩出生的野生小鼠，其血壓降低了15mmHg；同時(shí)，實(shí)驗(yàn)組小鼠血漿中的腎素含量也降低了25%。這表明，腎臟上的嗅覺受體就是負(fù)責(zé)通過控制腎素的釋放參與血壓調(diào)節(jié)的。

隨后，Pluznick教授便開始尋找能夠激活腎臟表面嗅覺受體的“氣味分子”。通過大量的化學(xué)測試，Pluznick教授發(fā)現(xiàn)，腎臟表面的嗅覺受體主要響應(yīng)血液中的丙酸鹽。

同時(shí)，Pluznick教授發(fā)現(xiàn)，丙酸鹽激活腎臟表明的嗅覺受體后，主要產(chǎn)生促進(jìn)腎臟腎素分泌升高血壓的功能。而人體內(nèi)，99%的丙酸都來自于腸道微生物分解膳食纖維。因此Pluznick教授認(rèn)為，腸道微生物肯定和腎臟之間可能具有某些不可描述的關(guān)系。

然而，讓Pluznick教授感到不可思議的是，當(dāng)Pluznick教授使用抗生素清除掉小鼠體內(nèi)的腸道微生物后，并沒有影響正常野生小鼠的血壓，反而卻腎讓臟上嗅覺受體敲出后的小鼠血壓顯著上升。這意味著，小鼠體內(nèi)很有可能還存在著其他的受體負(fù)責(zé)響應(yīng)腸道微生物產(chǎn)生的化學(xué)信號(hào)，參與血壓的調(diào)節(jié)。

這時(shí)，Pluznick教授馬上又想到了另外一個(gè)嗅覺受體，Gpr41。這是Pluznick教授實(shí)驗(yàn)室的研究生Niranjana Natarajan發(fā)現(xiàn)的一種大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞上嗅覺受體（2）。由于此前的研究已經(jīng)表明，丙酸鹽可以在體外促進(jìn)血管的舒張，因此Pluznick教授懷疑，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的嗅覺受體很可能也受腸道微生物調(diào)解產(chǎn)生舒張血管降低血壓的功能，與腎臟上的嗅覺受體相互配合共同維持血壓穩(wěn)定。

同樣地，在小鼠體內(nèi)，Pluznick教授通過敲除小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞上地嗅覺受體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于同窩野生小鼠，敲除血管內(nèi)皮細(xì)胞上嗅覺受體的小鼠收縮壓顯著升高，同時(shí)二者血液中的腎素水平并沒有太大區(qū)別。這意味著，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的嗅覺受體主要通過舒張血管降低血壓。

隨后，通過給小鼠注射丙酸鹽，Pluznick教授發(fā)現(xiàn)，丙酸鹽的確可以促進(jìn)小鼠血管的擴(kuò)展，并且具有劑量依耐性。同時(shí)，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞剝落后，丙酸鹽對血管擴(kuò)張就不會(huì)再有影響了。同樣地，由于機(jī)體99%地丙酸鹽是有腸道微生物產(chǎn)生的，這意味著腸道微生物也可以通過血管內(nèi)皮細(xì)胞上的嗅覺受體調(diào)節(jié)血壓。

最后，結(jié)合之前的研究，Pluznick教授還發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的嗅覺受體以及腎臟上的嗅覺受體對丙酸鹽的反應(yīng)具有一定的濃度范圍。表現(xiàn)為，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的嗅覺受體響應(yīng)于低濃度的丙酸鹽(最低100μM）；而腎臟上的嗅覺受體主要響應(yīng)于高濃度的丙酸鹽（大于10nM)。這也意味著，高血壓患者，可能是由于體內(nèi)腸道微生物失衡，使能產(chǎn)生丙酸鹽的腸道微生物含量升高了。而之前奇點(diǎn)糕也寫過一片文章，講的就是高鹽飲食導(dǎo)致高血壓是通過影響腸道微生物來實(shí)現(xiàn)的。所以，未來通過腸道微生物移植，或許也是治療高血壓一個(gè)很好的選擇。

總而言之，由于維持血壓的穩(wěn)定對于人體正常生命活動(dòng)是十分必要的，血壓過高了會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)等疾病，而低了又會(huì)使人喪失意識(shí)甚至?xí)炟剩赃@一發(fā)現(xiàn)顯然更加堅(jiān)定了腸道微生物對于宿主的健康的影響。正如芝加哥大學(xué)微生物研究中心主任Jack Gilbert教授所說，“這些研究表明，腸道微生物并不只是和宿主的健康之間存在相關(guān)性，而是可以實(shí)實(shí)在在控制機(jī)體健康（9）”。

題圖來源：123rf圖庫

參考文獻(xiàn)：

1.Pluznick J L, Protzko R J, Gevorgyan H, et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(11): 4410-4415.

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3.Buck L, Axel R. A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition[J]. Cell, 1991, 65(1): 175-187.

4.Asai H, Kasai H, Matsuda Y, et al. Genomic structure and transcription of a murine odorant receptor gene: differential initiation of transcription in the olfactory and testicular cells[J]. Biochemical and biophysical research communications, 1996, 221(2): 240-247.

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8.Pluznick J L, Zou D J, Zhang X, et al. Functional expression of the olfactory signaling system in the kidney[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(6): 2059-2064.

9.https://www.quantamagazine.org/how-bacteria-help-regulate-blood-pressure-20171130/