編者按：一篇關(guān)于馬兜鈴酸的論文，登上了權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《Science Translation Medicine》的封面。該研究提示：草藥中的馬兜鈴酸或許是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的重要因素。本文嘗試簡單明了地介紹該研究，同時(shí)對(duì) “離開劑量談毒性就是耍流氓”“亞洲人吃了這么多年不也沒事”等質(zhì)疑一一做了說明。此外，較真試圖列出含有馬兜鈴酸的藥材和藥物名單，但難度和范圍太大，唯恐掛一漏萬，誤導(dǎo)讀者。我們還在努力。

較真要點(diǎn)（趕時(shí)間？只看要點(diǎn)就夠了）：

1、馬兜鈴酸是1類致癌物，即已確認(rèn)其對(duì)人類有致癌性，與上尿道癌、腎癌等多種癌癥相關(guān)。但新加坡和臺(tái)灣最新的研究顯示：草藥中的馬兜鈴酸或許也是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的一個(gè)重要因素。

2、有質(zhì)疑稱：“亞洲人用了幾千年馬兜鈴酸類藥物，不也沒事？”其實(shí)馬兜鈴酸引起的致癌性需要十幾年甚至幾十年后才可能顯現(xiàn)。古人缺乏科學(xué)的分析手段，是不可能知道患有癌癥的病人是因?yàn)閹资昵俺赃^的某種藥物所導(dǎo)致的。其次，“用了幾千年不也沒事”這個(gè)說法本身就錯(cuò)了，不是沒事，而是有事卻不知道。

3、如何避免馬兜鈴酸的傷害？首先是禁用一切含有馬兜鈴酸的藥物。美國食品藥品監(jiān)督局FDA在2001年發(fā)出了官方警告，提示公眾這些草藥中已知或懷疑含有馬兜鈴酸：馬兜鈴、關(guān)木通、天仙藤、青木香、廣防己、漢中防己、細(xì)辛、追風(fēng)藤、尋骨風(fēng)、淮通、朱砂蓮、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、白金果欖、金耳環(huán)、烏金草等等。另外，最安全的做法就是盡量避免成分不明的藥物。如今中國許多家庭都儲(chǔ)備了含有馬兜鈴酸成分的中成藥，使用前最好仔細(xì)甄別。 

查證者：勿怪幸 | 東京大學(xué)外科博士

2017年10月18日，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《Science Translation Medicine》以封面文章的形式發(fā)表了來自新加坡和臺(tái)灣的研究人員的一篇文章。文章題目是《臺(tái)灣和亞洲地區(qū)肝癌與馬兜鈴酸以及衍生物廣泛相關(guān)》。編輯在文章的簡介部分用了這樣一個(gè)標(biāo)題——《一種草藥的黑暗面》

文章的作者在論文的摘要里寫道： 

許多傳統(tǒng)藥物包含有馬兜鈴以及相關(guān)的植物。而馬兜鈴等植物含有已知能導(dǎo)致腎毒性或者基因突變的馬兜鈴酸或相似成分。馬兜鈴酸已經(jīng)知道與多種癌癥相關(guān)，有時(shí)有非常高的癌變潛能，特別是上尿道癌。在臺(tái)灣，因?yàn)轳R兜鈴酸所導(dǎo)致的腎衰和上尿道癌非常多見，但馬兜鈴酸與肝癌的關(guān)系還有待研究。因此，我們從兩家醫(yī)院收集了肝癌組織樣本進(jìn)行基因測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)78%的樣本展示出明顯的馬兜鈴酸所導(dǎo)致的特異性的基因突變。于是我們進(jìn)一步檢索多個(gè)地區(qū)的1400例肝癌中馬兜鈴酸的信號(hào)。47%的中國（大陸）肝癌顯示馬兜鈴酸特異的突變……。亞洲，尤其是臺(tái)灣，看起來受影響最為嚴(yán)重，這與其他研究的證據(jù)相吻合。我們建議采取進(jìn)一步措施避免馬兜鈴酸的使用。

文章一出，就引發(fā)世界各國媒體的爭相報(bào)道。這篇研究文章的專業(yè)性太強(qiáng)，一般非醫(yī)學(xué)專業(yè)背景的讀者很難讀懂，所以容許我簡單介紹一下文章的主要內(nèi)容。 

研究提示“草藥中的馬兜鈴酸或許是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的一個(gè)重要因素”

解讀之前，我們先看看哪些傳統(tǒng)中草藥含有馬兜鈴酸。美國食品藥品監(jiān)督局FDA在2001年發(fā)出了官方警告，告知公眾這些草藥中含有馬兜鈴酸[1]： 

馬兜鈴、關(guān)木通、天仙藤、青木香、廣防己、漢中防己、細(xì)辛、追風(fēng)藤、尋骨風(fēng)、淮通、朱砂蓮、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、白金果欖、金耳環(huán)、烏金草等等。（名單較長，只截取部分草藥名字）

而臺(tái)灣科學(xué)家之所以熱心研究馬兜鈴酸，是因?yàn)閹讉€(gè)事實(shí)：處方記錄顯示大約1/3的臺(tái)灣人都用過含有馬兜鈴酸的中藥； 臺(tái)灣人的腎衰和輸尿管癌發(fā)生率非常高。有研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)13%的臺(tái)灣人都有腎功能障礙，臺(tái)灣因此被稱為“透析之鄉(xiāng)”。

文章的作者們收集了很多肝癌病人切下來的癌組織和相關(guān)數(shù)據(jù)，包括中國臺(tái)灣地區(qū)、中國大陸、日本、韓國、美國、新加坡、東南亞、歐洲等多個(gè)國家。他們用這些組織來進(jìn)行基因分析，試圖找出肝癌與馬兜鈴酸是否有關(guān)系。這些肝癌病人是隨機(jī)選取的，并沒有特別選取用過馬兜鈴酸中藥的人。為了分析是否是馬兜鈴酸引起的，作者們將腫瘤組織的DNA進(jìn)行測(cè)序分析之后，還為此專門開發(fā)了一個(gè)叫做mSigAct (mutational signature activity) 的軟件系統(tǒng)。該系統(tǒng)比起以前的分析系統(tǒng)，分析更加嚴(yán)格（門檻更高，結(jié)果更可靠），特異性和敏感度都有提升，也就是說更好了。

臺(tái)灣的肝癌樣本一共98個(gè)。作為對(duì)照，也收集了同樣數(shù)目的非腫瘤的肝臟組織。另外，來自其他國家或地區(qū)的樣本數(shù)據(jù)一共是1400多個(gè)。樣本量雖然看起來很小，但考慮到收集這么多國家病人的組織樣本難度，以及肝癌的全基因測(cè)序和后續(xù)分析的復(fù)雜性，已經(jīng)是難能可貴了。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臺(tái)灣的肝癌標(biāo)本中，有高達(dá)78%的肝癌組織中測(cè)到馬兜鈴酸引發(fā)的特異性的基因突變（馬兜鈴酸能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一種非常特別的突變，只要通過基因檢測(cè)，就能馬上判斷這個(gè)腫瘤和馬兜鈴酸有沒有關(guān)系），強(qiáng)證據(jù)提示這些病人之前用過含有馬兜鈴酸的中藥。而另一種傳統(tǒng)的檢測(cè)手段檢測(cè)的結(jié)果與此高度一致。

跟病人的其他特征比較（比如性別，年齡，肝硬化的有無，肝炎的有無，2003年臺(tái)灣禁用含有馬兜鈴酸的中藥政策出臺(tái)前后用藥情況），然后進(jìn)行相關(guān)分析的結(jié)果顯示，不同年齡和性別的患者發(fā)生馬兜鈴酸引發(fā)的突變頻率有很明顯的差異。年齡越大，使用含有馬兜鈴酸中藥的比率越高。而女性又比男性多。

其他地區(qū)的數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，中國大陸的肝癌患者中有47%發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸的特異突變。比臺(tái)灣地區(qū)低。歐洲比例是1.7%。南亞地區(qū)為29%，韓國是13%，日本是2.7%，北美地區(qū)是4.8%。有意思的是，北美的患者中有種族數(shù)據(jù)的顯示亞裔比例與其他族裔幾乎一致，沒有顯著的差異。但唯獨(dú)發(fā)現(xiàn)梅奧診所（美國最知名的醫(yī)院）的病人不一樣。梅奧診所的病人數(shù)據(jù)沒有國籍這一欄，但87個(gè)肝癌患者幾乎全是亞裔。87個(gè)患者中有21%測(cè)到馬兜鈴酸的特異突變，遠(yuǎn)高于美國平均的4.8%。作者推測(cè)這些病人也許很多是慕名從亞洲來梅奧就醫(yī)的。

也就是說，數(shù)據(jù)分析顯示亞洲，尤其是中國大陸和臺(tái)灣地區(qū)，肝癌患者中檢測(cè)到大比例的馬兜鈴酸引發(fā)的特異基因突變。

文章內(nèi)容中能簡單介紹的大概就是這些。中文網(wǎng)絡(luò)有許多關(guān)于此文的質(zhì)疑，我試著回答一下。

質(zhì)疑1：“這個(gè)文章所取臺(tái)灣地區(qū)的肝癌樣本只有98個(gè)，樣本是不是太?。俊?/p>

從統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上講，98個(gè)肝癌樣本對(duì)于建立馬兜鈴酸與肝癌的確切關(guān)系來說，不是很充分。但是考慮到這是比較初步的研究，而且考慮到臺(tái)灣的資源以及基因測(cè)序分析的復(fù)雜性，只能說這個(gè)研究還是合格的。但顯然需要其他各國，尤其亞洲各國的研究人員進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)來證實(shí)或推翻。

研究就是這樣，初步的小量研究，會(huì)激發(fā)其他同行進(jìn)行進(jìn)一步的研究。真理越辯越明就是這個(gè)道理。

質(zhì)疑2：“這只是一個(gè)相關(guān)研究，相關(guān)不等于因果”

這是一些似懂非懂的人最喜歡拿來駁斥一個(gè)研究的一句話。聽起來很有道理。因?yàn)橄嚓P(guān)的事物并不等于有因果關(guān)系。但這句話要這樣理解：

首先，類似回溯性的研究幾乎很難確鑿無疑地證實(shí)真正意義上的因果關(guān)系，無論哪種疾病。你不能讓一半人吃馬兜鈴酸，一半人不吃，再追蹤幾十年，來判斷馬兜鈴酸是否是肝癌的“因”。醫(yī)學(xué)研究，尤其是臨床發(fā)病原因的因果研究，通常都只能靠回溯來推測(cè)，通過統(tǒng)計(jì)研究根據(jù)相關(guān)性來給出可能性比較大的因果關(guān)系。所以這個(gè)文章作者也解釋了為何他們認(rèn)為馬兜鈴酸是肝癌突變的原因。當(dāng)然，還需要進(jìn)一步的第三方研究來加強(qiáng)證據(jù)。目前的證據(jù)看，馬兜鈴酸導(dǎo)致特異突變的可能性很大，除非有更強(qiáng)證據(jù)推翻。

其次，對(duì)于致癌物來說，醫(yī)學(xué)界采取的是“有罪推論”。也就是說，有證據(jù)懷疑某些致癌物有致癌性的時(shí)候，哪怕這種證據(jù)的確實(shí)性不夠強(qiáng)，也要警告公眾避開為是，除非有進(jìn)一步研究給它“平反”。

質(zhì)疑3：“馬兜鈴酸導(dǎo)致基因突變，但不等于一定會(huì)導(dǎo)致肝癌”

馬兜鈴酸導(dǎo)致腎衰和泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的證據(jù)有很多，也得到各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)的確認(rèn)。這次的研究不過是給這個(gè)“惡魔”又添加了新的罪名。突變是不一定會(huì)導(dǎo)致肝癌，但突變幾乎是肝癌的前期必要因素。對(duì)于臨床使用的藥物，有一個(gè)最大的原則是“不傷害”（do not harm）。也就是說必須是利大于弊。如果一個(gè)藥物，雖然有一定的毒性（幾乎所有藥物都有），但它所帶來的治療益處大于毒性，就可以使用（比如化療藥物）。相反，如果一個(gè)藥物哪怕再有有用，但它的毒性遠(yuǎn)大于益處，那就不能使用。換句話說就是要趨利避弊。

質(zhì)疑4：“亞洲人用了幾千年馬兜鈴酸類藥物，不也沒事?。吭趺吹搅爽F(xiàn)在開始要禁用了呢？”

首先，馬兜鈴酸引起的致癌性需要長達(dá)十幾甚至幾十年后才可能顯現(xiàn)。古人缺乏科學(xué)的分析手段，是不可能知道患有癌癥的病人是因?yàn)閹资昵俺赃^的某種藥物所導(dǎo)致的。直到90年代，西方人通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的分析手段才發(fā)現(xiàn)了馬兜鈴酸的毒性。

其次，“用了幾千年不也沒事”這個(gè)說法本身就錯(cuò)了，不是沒事，而是有事卻不知道。另外，馬兜鈴酸的危害其實(shí)早就廣為人知。1964年，中國學(xué)者吳寒松就報(bào)道過兩例服用過關(guān)木通而導(dǎo)致的腎衰竭病例?？上б?yàn)闃颖咎伲嚓P(guān)的分析欠缺，沒有得到人們重視。1990年，比利時(shí)的醫(yī)生觀察到許多女性在服用一種來自東方的減肥藥后出現(xiàn)了嚴(yán)重的腎功能損傷，甚至腎衰，最后確認(rèn)了減肥藥含有中藥廣防己，并提取出馬兜鈴酸，才發(fā)現(xiàn)了這個(gè)罪魁禍?zhǔn)?。[2]

而同一時(shí)間，中國出現(xiàn)很多使用過龍膽瀉肝丸后腎功能衰竭的病人，引起廣泛關(guān)注。

于是各國的研究人員開始關(guān)注馬兜鈴酸。很多研究提示馬兜鈴酸是腎病的罪魁禍?zhǔn)?。國際醫(yī)學(xué)界將中藥引起的腎病取名為“中藥腎病”（CHN，Chinese Herb Nephropathy）。

• 2002 年，美國 FDA明令禁止使用含有馬兜鈴酸的中草藥治病。同年，世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究署將馬兜鈴屬植物制作的中草藥列為1類致癌物，同時(shí)將混有馬兜鈴酸類物質(zhì)的藥物列為列入2A類致癌物。[3]

• 2003年，中國臺(tái)灣、香港等地區(qū)禁用了含有馬兜鈴酸的中藥。中國大陸地區(qū)沒有禁用，但食藥監(jiān)總局于2003、2004年分別專門發(fā)出通知，取消關(guān)木通、廣防己、青木香這三種被認(rèn)為含馬兜鈴酸較高的藥品標(biāo)準(zhǔn)，在規(guī)定時(shí)間后生產(chǎn)的相關(guān)中成藥中的一些含馬兜鈴酸者必須按照規(guī)定替代。2005年新修訂的《國家藥典》禁用了廣防己、青木香、關(guān)木通藥物，其余含有馬兜鈴酸的中藥則被列為處方藥管理。

質(zhì)疑5：“談毒性不談劑量就是耍流氓”

這句話本身沒錯(cuò)，但用到致癌物上就很不妥，尤其是馬兜鈴酸不適合這種說法。

馬兜鈴酸一旦接觸到腎臟，所造成的基因突變是不可逆的，而且馬兜鈴酸的致癌性沒有安全劑量，無論多少都一樣致癌，只是強(qiáng)弱、概率的問題。1982年的動(dòng)物研究顯示即便是低劑量也能迅速誘發(fā)腎癌[4]。而且馬兜鈴酸的致癌性在所有已知的致癌物的排在前2%，屬于最強(qiáng)致癌物[5]。換句話說，就是你用得再少，都無法保證安全，而且一旦導(dǎo)致突變，就永遠(yuǎn)存在，不可逆，會(huì)不會(huì)最終演化成腎衰或者癌癥基本靠運(yùn)氣。

這一次的研究發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可能不僅僅是損傷泌尿系統(tǒng)，也可能導(dǎo)致肝臟細(xì)胞的永久損傷，甚至肝癌。那么順理成章的推論就是，其他器官的癌癥是否也會(huì)與馬兜鈴酸有關(guān)呢？這有待進(jìn)一步的研究了。

質(zhì)疑6：“2003年臺(tái)灣已經(jīng)禁用了含有馬兜鈴酸的中草藥，為何檢測(cè)到馬兜鈴酸引發(fā)的基因突變比率并沒有不同”

2003年，因?yàn)閺V泛報(bào)道的馬兜鈴酸引發(fā)腎衰和輸尿管癌，臺(tái)灣立法禁止了使用含有馬兜鈴酸的中草藥。論文作者的初衷就是想看看這個(gè)禁令是否有減少馬兜鈴酸相關(guān)藥物的使用。結(jié)果令人失望。禁令前后診斷的肝癌組織中，檢測(cè)到馬兜鈴酸引發(fā)的基因突變比率并沒有不同。作者分析有幾個(gè)原因：

1.馬兜鈴酸的致癌性很多年才能表現(xiàn)出來，要檢測(cè)到致癌比例的降低也許還需要更長的時(shí)間。就像禁煙后到出現(xiàn)肺癌發(fā)病率下降也需要很多年才能看出來。換句話說，馬兜鈴酸導(dǎo)致的對(duì)DNA的破壞性可能持續(xù)很多年。

2.另一個(gè)可能的原因就是禁令沒有真正得到實(shí)施。很多中醫(yī)仍在使用含有馬兜鈴酸的中藥。比如2004年臺(tái)灣的調(diào)查就顯示處方馬兜鈴酸中藥的比率并沒有降低。還有就是中藥的標(biāo)簽很混亂，常常是復(fù)方制劑，所以很難知道到底含有那些成分。

3.盡管禁用了，但通過網(wǎng)絡(luò)仍然很容易買到。還有一個(gè)可能的原因就是其他很多含有馬兜鈴酸的中藥并不在禁用名單上。比如細(xì)辛類中藥在臺(tái)灣就沒有被完全禁用，最近才因?yàn)樾录悠略谥袊箨懟蚺_(tái)灣地區(qū)生產(chǎn)的細(xì)辛類藥物中檢測(cè)到馬兜鈴酸而被召回。

4.雖然不能排除是中藥里其他的化學(xué)成分導(dǎo)致的基因突變，但目前為止并沒有這樣的證據(jù)。來自很多國家的相似研究都指向了馬兜鈴酸。

5.研究提示馬兜鈴酸導(dǎo)致基因突變不局限于某個(gè)國家或者某個(gè)洲，是在世界范圍廣泛存在的。而只有少數(shù)幾個(gè)國家/地區(qū)才禁用了含有馬兜鈴酸的中草藥。比如中國臺(tái)灣地區(qū)和大陸禁用名單都很短，再比如最常用的中藥之一的細(xì)辛在臺(tái)灣就沒有被禁。在美國，只要不宣傳有治病作用而且正確的列出成分的話，F(xiàn)DA不做管理，可以隨便買賣。所以這是很嚴(yán)重的全球問題。

如何避免馬兜鈴酸的傷害？

首先應(yīng)該禁用一切含有馬兜鈴酸的藥物。

正如上文所說，即便禁用，還是有很多接觸到馬兜鈴酸的途徑。那最好的辦法就是避免使用上述列表中的藥物。但因?yàn)橛行┧幬镉绕涫菑?fù)方制劑，也可能含有馬兜鈴酸而不為人知，所以安全的做法就是盡量避免成分不明的藥物。如今中國許多家庭都儲(chǔ)備了含有馬兜鈴酸成分的中成藥，使用前最好仔細(xì)甄別。 

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.fda.gov/Food/RecallsOutbreaksEmergencies/SafetyAlertsAdvisories/ucm095283.htm

[2]https://www.fda.gov/Food/RecallsOutbreaksEmergencies/SafetyAlertsAdvisories/ucm111200.htm

[3]https://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol82/mono82.pdf

[4]http://cel.webofknowledge.com/InboundService.do?mode=FullRecord&customersID=atyponcel&IsProductCode=Yes&product=CEL&Init=Yes&Func=Frame&action=retrieve&SrcApp=literatum&SrcAuth=atyponcel&SID=3FBmpk7fUxkMpISs78K&UT=WOS%3AA1982PT88800001

[5] http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200310163491619

轉(zhuǎn)載自騰訊《較真》欄目

圖片來源：123RF圖庫