真的不是奇點(diǎn)君針對各位胖子們！

只是目前全球肥胖問題的確太嚴(yán)重了，所以才會有這么多的科學(xué)家致力于肥胖的研究。

首先簡單的了解一下去甲腎上腺素（NE），這是哺乳動物交感神經(jīng)分泌的一種常見的神經(jīng)遞質(zhì)，交感神經(jīng)可以通過分泌這一神經(jīng)遞質(zhì)來促進(jìn)脂肪的分解以及白色脂肪組織像棕色脂肪組織的轉(zhuǎn)化（1）。

機(jī)體交感神經(jīng)（紅色）激活通過釋放去甲腎上腺素促進(jìn)脂肪分解（黃色）

近日，來自葡萄牙Gulbenkian de Ciência研究所的Ana I Domingos博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，首次在小鼠以及人類的交感神經(jīng)周圍發(fā)現(xiàn)了一類新的巨噬細(xì)胞，交感神經(jīng)相關(guān)巨噬細(xì)胞（SAM）。這種細(xì)胞可以特異性將交感神經(jīng)分泌的用于促進(jìn)脂肪代謝的去甲腎上腺素“吃掉”，從而誘發(fā)機(jī)體脂肪代謝障礙與肥胖。同時，Domingos博士通過抑制SAM吞噬去甲腎上腺素，成功地使小鼠的體重在兩周時間里減少30%，而且不會反彈。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上（2）。

Domingos博士

肥胖與巨噬細(xì)胞的關(guān)系其實(shí)相當(dāng)密切。

早在2003年，就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中的巨噬細(xì)胞可以通過誘導(dǎo)慢性炎癥促進(jìn)肥胖的發(fā)生（3）。而2015年的時候，Domingos博士發(fā)現(xiàn)，正常情況下，機(jī)體內(nèi)的瘦素會刺激交感神經(jīng)分泌去甲腎上腺素來促進(jìn)脂肪的分解，而肥胖患者出現(xiàn)的脂肪代謝障礙主要是由于這一機(jī)制被打破了（1）。同時，Domingos博士認(rèn)為，這一機(jī)制的打破很有可能也是巨噬細(xì)胞在搗亂。然而，當(dāng)時他們并沒有弄清楚巨噬細(xì)胞如何影響去甲腎上腺素對脂肪代謝的調(diào)節(jié)。

但是這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了其他眾多肥胖研究者們極大的興趣。隨后，他們便對脂肪組織中的巨噬細(xì)胞（ATM）進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，試圖弄清楚其中的聯(lián)系，但最終卻都以失敗告終（4,5）。直到現(xiàn)在，Domingos博士發(fā)現(xiàn)，原來一直以來他們都搞錯了研究對象。

在通過雙光子共聚焦顯微鏡對小鼠ATM進(jìn)行觀察的過程中，Domingos博士意外的發(fā)現(xiàn)，相比于吞噬活性較低的脂肪組織相關(guān)巨噬細(xì)胞（ATM），在與脂肪組織相連的交感神經(jīng)周圍存在著一種被顯著活化的巨噬細(xì)胞，交感神經(jīng)相關(guān)巨噬細(xì)胞（SAM）。SAM顯示出了強(qiáng)烈的吞噬活性以及豐富的偽足。這意味著，與去甲腎上腺素相關(guān)的脂肪代謝障礙很有可能與這種巨噬細(xì)胞密切相關(guān)。

顯微鏡下的脂肪組織（藍(lán)色）交感神經(jīng)（紅色）以及交感神經(jīng)相關(guān)巨噬細(xì)胞（綠色）

通過對SAM進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，Domingos博士發(fā)現(xiàn)，這是一類全新的巨噬細(xì)胞。這類細(xì)胞主要表達(dá)與突觸信號傳遞、細(xì)胞粘附以及神經(jīng)元發(fā)育有關(guān)的基因。而且最重要的是，Domingos博士發(fā)現(xiàn)，SAM表面存在著一種其他所有巨噬細(xì)胞都沒有的受體，SLC6A2的受體。這種受體的存在，使SAM可以特異性的與去甲腎上腺素結(jié)合，將去甲腎上腺素“吃掉”，隨后通過細(xì)胞內(nèi)的單胺氧化酶將去甲腎上腺素降解掉。

不僅如此，在實(shí)驗(yàn)過程中Domingos博士還證明了，與正常小鼠相比，肥胖小鼠體內(nèi)交感神經(jīng)周圍的SAM數(shù)量以及活性顯著增加。這意味著，肥胖小鼠的脂肪分解障礙，的確是由于SAM的大量募集導(dǎo)致交感神經(jīng)分泌的去甲腎上腺素被大量吞噬降解導(dǎo)致的。

那么我們?nèi)绻种菩∈蟮腟AM吞噬去甲腎上腺素，是不是可以促進(jìn)脂肪代謝逆轉(zhuǎn)肥胖呢？

通過敲除小鼠體內(nèi)的SLC6A2基因，Domingos博士發(fā)現(xiàn)，在正常飲食的情況下飼養(yǎng)肥胖小鼠，使小鼠的體重在2周內(nèi)降低了30%，同時在隨后的16周內(nèi)，就算給予小鼠不限量的食物，小鼠的體重也不會反彈。表明，針對SAM是一種非常有效的減肥方案。

此外，通過對從9位志愿者進(jìn)行組織活檢，Domingos博士還證明了，在人體交感神經(jīng)周圍同樣存在著大量表達(dá)SLC6A2受體的SAM。這意味著，SAM降解去甲腎上腺素導(dǎo)致脂肪代謝障礙的分子機(jī)制同樣存在于人體內(nèi)。

總的來說，Domingos博士的研究表明，肥胖患者的脂肪代謝障礙是由自身SAM的數(shù)量與活性增強(qiáng)，使去甲腎上腺素分泌減少導(dǎo)致的。同時，由于抑制SAM吞噬去甲腎上腺素的功能具有良好的減肥效果。這也意味著SAM是日后減肥治療藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

除此外，Domingos博士還提出了一個有趣的假說。Domingos博士認(rèn)為，SAM的問題，很有可能是人類對進(jìn)化過程的不適應(yīng)。因?yàn)樵谝郧埃捎谏a(chǎn)水平落后，很長一段時間里，人類食物的攝入往往都不足，此時SAM的出現(xiàn)可以幫助我們減少脂肪消耗，維持正常的機(jī)體脂肪代謝功能。而在當(dāng)今社會，由于生產(chǎn)水平的大幅進(jìn)展，我們所攝入的營養(yǎng)物質(zhì)早已超過機(jī)體所必須的能量，而此時，SAM反而阻礙了正常的機(jī)體代謝。

參考資料：

1.Zeng W, Pirzgalska R M, Pereira M M A, et al. Sympathetic neuro-adipose connections mediate leptin-driven lipolysis[J]. Cell, 2015, 163(1): 84-94.

2.http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4422.html?foxtrotcallback=true

3.Xu H, Barnes G T, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance[J]. Journal of clinical investigation, 2003, 112(12): 1821.

4.Fischer K, Ruiz H H, Jhun K, et al. Alternatively activated macrophages do not synthesize catecholamines or contribute to adipose tissue adaptive thermogenesis[J]. Nature medicine, 2017, 23(5): 623-630.

5.Spadaro O, Camell C D, Bosurgi L, et al. IGF1 Shapes Macrophage Activation in Response to Immunometabolic Challenge[J]. Cell Reports, 2017, 19(2): 225-234.

圖片來源：123RF圖庫