腫瘤惡液質(zhì)病人如何補(bǔ)充蛋白質(zhì)？
9月20日
腫瘤患者需要及時補(bǔ)充營養(yǎng)，正確的補(bǔ)充蛋白質(zhì)能夠提高患者的生存率。一文讀懂腫瘤惡液質(zhì)病人的蛋白質(zhì)應(yīng)用的3大問題！
惡液質(zhì)(Cachexia)是以骨骼肌塊持續(xù)下降為特征的多因素綜合征，其病理生理特征是攝食減少、代謝異常等因素綜合作用引起的蛋白質(zhì)及能量負(fù)平衡。
惡液質(zhì)患者骨骼肌塊減少、蛋白質(zhì)代謝異常、血漿蛋白質(zhì)水平降低的治療手段有多種，如促進(jìn)食欲、抑制炎癥反應(yīng)、體育鍛煉、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、直接補(bǔ)充蛋白質(zhì)等，其中補(bǔ)充蛋白質(zhì)/氨基酸（aminoacid，AA）是一個最為直接的治療手段。本文討論惡液質(zhì)患者的蛋白質(zhì)應(yīng)用。
一、補(bǔ)充蛋白質(zhì)有效嗎？
1. 降低死亡率
WeijsPJ等2012年發(fā)表了一個前瞻性觀察報告：886例連續(xù)入院的內(nèi)外科混合ICU機(jī)械通氣患者，平均年齡（63±16）歲，BMI26±6，非直接測熱法指導(dǎo)能量供給，蛋白質(zhì)供給量最少1.2g/(kg?d)，計算機(jī)械通氣期間的累積攝入量，Cox回歸分析蛋白質(zhì)+能量達(dá)到目標(biāo)需要量、能量達(dá)到目標(biāo)需要量、蛋白質(zhì)及能量均未達(dá)到目標(biāo)需要量三種情況下，28天死亡率。
其結(jié)果發(fā)現(xiàn)：蛋白質(zhì)+能量雙達(dá)標(biāo)、能量單達(dá)標(biāo)、蛋白質(zhì)及能量均未達(dá)標(biāo)三組的能量攝入（實際攝入量/目標(biāo)需要量%，下同）分別為99%±5%、96%±5%、75%±15%，蛋白質(zhì)攝入量分別為112%±12%、89%±10%、72%±20%。蛋白質(zhì)+能量雙達(dá)標(biāo)、能量單達(dá)標(biāo)的28天死亡風(fēng)險比（hazardratios，95%CI）分別為0.47(0.31-0.73)、0.83(0.67-1.01)，兩者相差非常顯著。
提示：蛋白質(zhì)及能量雙達(dá)標(biāo)可以減少50%的死亡率，而單純能量達(dá)標(biāo)不能減少死亡率。這個研究雖然是針對危重病患者，但是其結(jié)果對惡液質(zhì)患者有借鑒作用，充分說明了蛋白質(zhì)達(dá)標(biāo)的重要性。所以，對惡液質(zhì)患者營養(yǎng)支持時，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)蛋白質(zhì)、能量雙達(dá)標(biāo)。
2. 改善蛋白質(zhì)代謝
2013年BozzettiF等[3]就靜脈補(bǔ)充蛋白質(zhì)/AA是否有益于腫瘤患者的問題進(jìn)行了研究，他們從Pubmed上收集1970~2011年靜脈應(yīng)用AA于腫瘤患者的研究報告，短期代謝研究發(fā)現(xiàn)：
? 補(bǔ)充2g/(kg?d)AA（含必需氨基酸，essentialAA，EAA0.5g/(kg?d)），顯著改善了嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者的蛋白質(zhì)代謝，整體蛋白質(zhì)合成（WBPS）顯著升高；
? 對輕中度營養(yǎng)不良的腫瘤患者補(bǔ)充1.5g/(kg?d)AA（總AA1.25~1.7g/(kg?d)，其中EAA0.5~1.2g/(kg?d)），可以彌補(bǔ)口服攝入不足，使得抗腫瘤治療繼續(xù)進(jìn)行，整體蛋白質(zhì)分解（WBPC）保持不變或下降。
? 補(bǔ)充1.4~2.0g/(kg?d)(EAA0.8~1.2g/(kg?d))AA，肌肉蛋白質(zhì)合成（MPS）保持不變甚至增加；
? 補(bǔ)充1.4~1.7gAA/(kg?d)(EAA0.7~0.8g/(kg?d))，肌肉蛋白質(zhì)分解（MPC)保持不變（沒有繼續(xù)下降）。
3. 提高血漿蛋白質(zhì)水平
DeCiccoM等[4]報告了完全胃腸外營養(yǎng)（TPN）對腫瘤化療患者毒副反應(yīng)的前瞻性交叉研究，43例腫瘤患者，其中19例營養(yǎng)正常（A組），24例營養(yǎng)不良（B組），兩組患者在化療時分別先后進(jìn)行13天的TPN（35kcal/(kg?d)，1.4g/(kg?d)AA）或標(biāo)準(zhǔn)口服飲食，A組第一療程化療的同時接受TPN，21~28天后進(jìn)行第二療程化療，口服飲食，無PN；B組相反，第一療程化療時無PN，21~28天后進(jìn)行第二療程化療的同時進(jìn)行PN。
作者發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)正常的患者即使接受TPN，患者的營養(yǎng)參數(shù)也沒有變化；營養(yǎng)不良的患者，化療時實施TPN顯著提高了前白蛋白、視黃素結(jié)合蛋白及氮平衡水平，P<0.02；沒有接受TPN的患者，其前白蛋白及氮平衡水平顯著下降。
實驗結(jié)果說明，營養(yǎng)支持及蛋白質(zhì)補(bǔ)充只應(yīng)該局限于營養(yǎng)不良及惡液質(zhì)的腫瘤患者。
4. 提高抗腫瘤治療耐受性
SikoraSS等[5]觀察了營養(yǎng)支持對食管癌患者化療毒副反應(yīng)的影響，45例連續(xù)入院食管癌患者，手術(shù)前接受放化療，隨機(jī)分為PN組（n=30，1.5g/(kg?d)AA）及無PN組（n=15）。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與無PN患者相比，PN組患者實際接受化療劑量更大，更加接近目標(biāo)化療劑量，化療完成率更高（5-FU 86.4% vs 68.8%,P=0.02；順鉑90.8% vs 78.2%,P=0.05；干擾素α 95.4% vs 79.8%,P=0.05）。盡管PN組患者化療劑量更大，但是其化療毒副反應(yīng)、手術(shù)后并發(fā)癥及死亡率卻沒有明顯增加。
PN組與無PN組比較：血液系統(tǒng)嚴(yán)重毒副（III/IV級）反應(yīng)為93.3% vs 86.6%，P=0.59；胃腸道III/IV級毒副反應(yīng)為56.67% vs 33.3%,P=0.2；手術(shù)后并發(fā)癥51.8% vs 61.5%,P=0.73；手術(shù)后死亡率7.4% vs 7.6%,P=1.00。
LundholmK等[6]報道了營養(yǎng)支持及蛋白質(zhì)補(bǔ)充對腫瘤惡液質(zhì)患者生存率的影響，309例惡液質(zhì)患者，體重平均下降9%~10%，隨機(jī)分為口服飲食+家庭腸外營養(yǎng)（HPN，總蛋白質(zhì)1.4~1.7g/(kg?d)，0.8g口服，0.6~0.9g靜脈輸注）及單純口服飲食兩組，HPN平均治療46天。
意向治療分析（intention-totreatanalysis）發(fā)現(xiàn)，HPN組營養(yǎng)平衡明顯改善（P<0.03）；實際治療分析（as-treatedanalysis）發(fā)現(xiàn)，HPN組患者生存時間延長（P<0.01），能量平衡改善（P<0.001），體脂增加（P<0.05），身體活動能力增強(qiáng)（P<0.04）。
二、如何補(bǔ)充蛋白質(zhì)？
1. 提高蛋白質(zhì)（供給量）比例
由于腫瘤惡液質(zhì)的特征是蛋白質(zhì)減少，所以直接提高飲食的蛋白質(zhì)比例是自然而然的想法。
HoVW等[7]報告了高蛋白喂養(yǎng)對荷瘤小鼠的影響，5~8周齡C3H/HeN小鼠、Rag2M小鼠分別接種鼠鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞（SCCVII）、人結(jié)腸癌細(xì)胞株細(xì)胞（HCT-116），分別用三種配方高蛋白（I：碳水化合物15.6%，蛋白質(zhì)58.2%，脂肪26.2%；II：碳水化合物8.0%，蛋白質(zhì)69.4%，脂肪22.6%；III：碳水化合物10.6%，蛋白質(zhì)63.5%，脂肪25.9%）及普通飲食（碳水化合物55.2%，蛋白質(zhì)23.2%，脂肪21.6%）喂養(yǎng)。
他們發(fā)現(xiàn)：與普通飲食喂養(yǎng)小鼠相比，高蛋白飲食喂養(yǎng)小鼠腫瘤（鼠腫瘤及人腫瘤）生長緩慢，血糖、胰島素及乳酸水平均降低，mTOR抑制劑CCI-779及COX-2抑制劑塞來昔布試驗提示低糖高蛋白喂養(yǎng)具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。
遺傳基因改造的HER-2/neu誘導(dǎo)乳腺癌小鼠喂養(yǎng)試驗有驚人的發(fā)現(xiàn)：普通飲食喂養(yǎng)組50%小鼠發(fā)生乳腺癌，而高蛋白喂養(yǎng)組無一只小鼠發(fā)生乳腺癌；普通飲食喂養(yǎng)小鼠只有一只小鼠活到正常的壽命年齡，而高蛋白喂養(yǎng)組50%小鼠超過正常壽命年齡。
2. 補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)（SPN）
1968年DudrickSJ等[8]報告用PN成功喂養(yǎng)犬，并獲得正常生長發(fā)育后不久，1974年他們的小組又第一次將PN應(yīng)用于腫瘤患者[9]。早期的PN多數(shù)為高熱卡的TPN，目前多數(shù)為SPN，以靜脈輸注的方式補(bǔ)充口服不足。
HasenbergT等[10]2010年報告82例無法根治的晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分為口服飲食+SPN及單純口服飲食兩組，兩組患者總熱卡及蛋白質(zhì)攝入量相同，作者發(fā)現(xiàn)：6周后SPN組體細(xì)胞塊（bodycellmass，BCM）顯著高于對照組，18周后SPN組患者生活質(zhì)量顯著改善，36周后SPN組患者BMI、白蛋白水平顯著高于對照組。SPN組患者化療相關(guān)毒副反應(yīng)顯著少于對照組，而生存時間顯著延長。
3. 口服營養(yǎng)補(bǔ)充（ONS）
惡液質(zhì)的一個重要特征是肌肉減少，ONS是最為簡便的能量及蛋白質(zhì)補(bǔ)充方法。研究發(fā)現(xiàn)，直接口服復(fù)方AA，可以明顯提高患者的瘦肉組織重量，提高胰島素敏感性。
SolerteSB等[11]將41例年齡66~84歲的老年人隨機(jī)分為安慰劑及復(fù)方AA治療組，復(fù)方AA治療組補(bǔ)充8gEAA（70.6kcal）/d，每天分兩次于10am及5pm口服，持續(xù)6~18個月。
發(fā)現(xiàn)：復(fù)方AA治療組大腿、上臂及軀干組織的瘦肉組織重量明顯增加，空腹血糖、血漿胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)、血漿TNFα水平明顯下降，血漿胰島素樣生長因子（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）及IGF-1/TNFα比值顯著升高。
作者認(rèn)為口服補(bǔ)充蛋白質(zhì)可以顯著提高患者的瘦肉組織重量，其機(jī)制與提高胰島素敏感性及IGF~1促進(jìn)合成代謝有關(guān)。（圖1）
三、補(bǔ)充什么蛋白質(zhì)？
1. 支鏈氨基酸（BCAA）
腫瘤惡液質(zhì)患者由于骨骼肌分解，其血漿BCAA水平往往升高，補(bǔ)充外源性BCAA可以達(dá)到抑制蛋白質(zhì)分解、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用。
HunterDC等[12]報告，9例腹腔腺癌患者分別隨機(jī)先后接受普通TPN（BCAA19%）或富含BCAA的TPN（BCAA50%），兩種TPN配方中的總熱卡及總氮量相等，采用13C亮氨酸及14C酪氨酸作為示蹤劑，發(fā)現(xiàn)：富含BCAA的TPN治療患者，亮氨酸及酪氨酸內(nèi)流（flux）顯著升高，亮氨酸氧化顯著增強(qiáng)，酪氨酸氧化顯著下降；白蛋白分?jǐn)?shù)合成率顯著升高。
酪氨酸示蹤發(fā)現(xiàn)：整體蛋白質(zhì)合成及降解均顯著增強(qiáng)。亮氨酸示蹤發(fā)現(xiàn)：整體蛋白質(zhì)合成及降解也增強(qiáng)，但是無顯著差異。
作者認(rèn)為：酪氨酸氧化下降（提示蛋白質(zhì)利用改善）、蛋白質(zhì)及白蛋白合成增加，說明BCAA對腫瘤惡液質(zhì)患者有明顯的正效應(yīng)。
2. 水解蛋白
眾多研究已經(jīng)顯示，與整蛋白相比，蛋白水解物（水解蛋白）更快吸收，更快改善氮平衡。
KoopmanR等[13]比較了整蛋白及水解蛋白的消化與吸收情況，10位老年男性志愿者，分別隨機(jī)先后一次性口服35g酪蛋白（casein，CAS）或酪蛋白水解物（hydrolyzedcasein，CASH），6小時后檢測血液及肌肉標(biāo)本，作者發(fā)現(xiàn)：與口服CAS相比，口服CASH后外源性苯丙氨酸出現(xiàn)率顯著升高（P<0.001），內(nèi)臟提?。╯planchnicextraction）顯著降低（P<0.01），血漿AA濃度升高25%~50%（P<0.01），肌肉蛋白質(zhì)合成增加。
實驗結(jié)果提示：口服水解蛋白比口服整蛋白消化、吸收更快，餐后AA可利用度更高，食物蛋白質(zhì)更多參與肌肉蛋白質(zhì)合成。
除了吸收更快之外，水解蛋白對腫瘤還有直接的抑制作用。
AttaallahW等[14]在動物實驗中比較觀察了乳清蛋白（wheyprotein，WP）及乳清蛋白水解物（wheyproteinhydrolyzate，WPH）對腫瘤的影響，Wistar白化成年雄性大鼠，以氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）和硫酸葡聚糖鈉（dextransodiumsulfate，DSS）誘導(dǎo)結(jié)腸癌，在正常飲食、飲水情況下，分別以等氮WP或WPH灌胃，每周2次，連續(xù)15周。
作者發(fā)現(xiàn)，WPH組大鼠體重顯著增加，與假處理、腫瘤及腫瘤+WP相比，差異顯著，P=0.0013。其余各組大鼠體重?zé)o顯著差異。所有接種AOM及DSS的處理組（腫瘤組，腫瘤+WP，腫瘤+WPH）均有腫瘤生長，所有未接種AOM及DSS的大鼠（假處理、WP、WPH）無一發(fā)生腫瘤。腫瘤組、腫瘤+WP組91.9%的大鼠生長腫瘤，腫瘤+WPH組只有33.3%的大鼠生長腫瘤，相差非常顯著，P=0.004。
病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)：腫瘤組、腫瘤+WP組、腫瘤+WPH組結(jié)腸腺瘤的發(fā)生率分別為90.9%、63.6%、44%，彌漫性結(jié)腸發(fā)育異常（diffusecolonicdysplasia）發(fā)生率分別為82%、91%、0。
結(jié)論認(rèn)為：與乳清蛋白相比，乳清蛋白水解物具有更強(qiáng)的腫瘤預(yù)防與抑制作用。
3. 谷氨酰胺
谷氨酰胺在腫瘤惡液質(zhì)患者的作用已經(jīng)有較多研究。
YoshidaS等[15]觀察了
①荷瘤動物是否存在谷氨酰胺缺乏，
②化療期間補(bǔ)充谷氨酰胺是否可以促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝，
③口服谷氨酰胺是否可以改善放化療患者的免疫功能及腸道屏障功能。
他們用AH109A肝細(xì)胞瘤細(xì)胞或吉田肉瘤細(xì)胞接種雄性14Donryu大鼠誘導(dǎo)腫瘤，用U-C-谷氨酰胺輸注檢測谷氨酰胺產(chǎn)量，用U-14C-精氨酸輸注檢測精氨酸向谷氨酰胺的轉(zhuǎn)化，用1-14C-亮氨酸輸注觀察谷氨酰胺對蛋白質(zhì)代謝的影響。
臨床研究中，他們將13例放化療食管癌患者隨機(jī)分為對照組及谷氨酰胺補(bǔ)充組（30g/d，連續(xù)4周）。發(fā)現(xiàn)：荷瘤大鼠盡管谷氨酰胺產(chǎn)量升高、精氨酸向谷氨酰胺轉(zhuǎn)化增加，但是血漿及肌肉谷氨酰胺水平降低；化療期間經(jīng)PN補(bǔ)充谷氨酰胺可以降低整體蛋白質(zhì)降解；食管癌患者放化療期間口服補(bǔ)充谷氨酰胺可以增強(qiáng)淋巴細(xì)胞有絲分裂功能、降低腸道黏膜通透性。
結(jié)論認(rèn)為：荷瘤宿主組織谷氨酰胺缺乏，谷氨酰胺補(bǔ)充可以減少肌肉蛋白質(zhì)丟失，增強(qiáng)免疫功能，保護(hù)腸道黏膜屏障。
結(jié)論
盡管蛋白質(zhì)在人體代謝與功能中有著無可比擬的作用，但是，氮平衡在腫瘤患者的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到應(yīng)有的重視。
最新版（2009年）的ASPEN指南根本沒有提到腫瘤患者的AA需要量。最新版（2009年）ESPEN指南對AA的描述也只有寥寥數(shù)字：腫瘤患者的AA需要量推薦范圍最少為1g/(kg?d)到目標(biāo)需要量的1.2~2.0g/(kg?d)之間。
綜合多項研究，BozzettiF等認(rèn)為，腫瘤惡液質(zhì)患者蛋白質(zhì)的總攝入量（靜脈+口服）應(yīng)該達(dá)到1.8~2.0g/(kg?d)，BCAA應(yīng)該達(dá)到≥0.6g/(kg?d)，EAA應(yīng)該增加到≥1.2g/(kg?d)。
? 嚴(yán)重營養(yǎng)不良腫瘤患者的短期沖擊營養(yǎng)治療階段，蛋白質(zhì)給予量應(yīng)該達(dá)到2.0g/(kg?d)；
? 輕中度營養(yǎng)不良腫瘤患者的長期營養(yǎng)補(bǔ)充治療階段，蛋白質(zhì)給予量應(yīng)該達(dá)到1.5g/(kg?d)[1.25~1.7g/(kg?d)]；
? 日常飲食不足時，應(yīng)該口服營養(yǎng)補(bǔ)充，口服營養(yǎng)補(bǔ)充仍然不足時，應(yīng)該給予靜脈補(bǔ)充。
根據(jù)惡液質(zhì)狀態(tài)下的病理生理變化特征、蛋白質(zhì)代謝的特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)有的研究結(jié)果，筆者建議提高腫瘤患者的蛋白質(zhì)供給量，優(yōu)先使用蛋白質(zhì)水解物（水解蛋白）及短肽類制劑，提高BCAA比例[16]。
題圖來源：123RF.com.cn
