作者 | 孫東霞   王敏 

本期主人公：蝦滑

高催乳素血癥是指血清PRL水平異常升高（>25ug/L或1.14nmol/L），是臨床常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，占不孕女性的15%-20%，常導(dǎo)致無(wú)排卵、閉經(jīng)、不孕、溢乳和性激素功能減退。

泌乳素又是什么？

泌乳素是一種多肽激素，也叫催乳素（PRL），是腦垂體所分泌的激素中的一種。婦女在懷孕后期及哺乳期，泌乳素分泌旺盛，以促進(jìn)乳腺發(fā)育與泌乳。

1、泌乳素的生理作用

• 泌乳素是由垂體分泌的，可促進(jìn)乳腺的生長(zhǎng)發(fā)育、乳汁的合成和分泌。

• 此外，PRL可直接影響黃體功能，維持黃體細(xì)胞膜的完整性及膜上LH受體的數(shù)量，參與調(diào)節(jié)黃體合成孕酮的過(guò)程。因此適當(dāng)?shù)腜RL是維持黃體功能所必需的。其中部分黃體功能不全的患者和孕酮水平低就可能與PRL升高有關(guān)。
  

• 同樣，泌乳素過(guò)低也會(huì)抑制孕酮的合成。

2、泌乳素的分泌調(diào)控

• 垂體具有高親和力的多巴胺受體、分泌泌乳素主要受下丘腦多巴胺的抑制，多巴胺可直接作用于垂體的泌乳細(xì)胞干擾PRL的轉(zhuǎn)錄。

• 血中PRL升高可刺激多巴胺的分泌，提示下丘腦多巴胺和垂體PRL之間存在短反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。而多巴胺除受PRL水平的調(diào)節(jié)外，也可通過(guò)負(fù)反饋抑制多巴胺的合成而控制自身的內(nèi)分泌。

3、泌乳素在血液循環(huán)中有3種形式

• 小分子泌乳素：分子量為22000，在血循環(huán)中占80%-90%，具有較高的生物活性，升高可導(dǎo)致一系列臨床癥狀；

• 大分子泌乳素：分子量為50000，在血循環(huán)中占8%-20%，不能穿過(guò)毛細(xì)血管壁；

• 大大分子泌乳素：分子量>100 000，在血循環(huán)中占1%-5%，不能穿過(guò)毛細(xì)血管壁。

值得注意的是：由于泌乳素分子量的不同，后兩種在體內(nèi)沒(méi)有生物學(xué)效應(yīng)，免疫活性不受影響；但其半衰期長(zhǎng)，易于在循環(huán)中累積，導(dǎo)致免疫活性測(cè)定的泌乳素升高。臨床上發(fā)現(xiàn)有些特發(fā)性的高泌乳素血癥患者，雖然泌乳素明顯增高，但沒(méi)有任何臨床癥狀。所以，泌乳素水平與臨床癥狀的不一致性原因就在這兒。

引起高催乳素癥的原因有哪些？

引起高催乳素血癥的原因有很多（如下圖所示）。某些生理狀態(tài)，如夜間睡眠、高蛋白高脂飲食、妊娠、哺乳、刺激乳頭乳房、性交、過(guò)飽或過(guò)餓和神經(jīng)緊張等，都會(huì)引起泌乳素輕度升高。

所以，在臨床中如果有查泌乳素這一項(xiàng)時(shí)，醫(yī)生一般建議靜坐15-20分鐘后再抽血檢測(cè)。

表 高催乳素血癥的病因及發(fā)病機(jī)制

分類	病因	機(jī)制
生理性	妊娠 刺激乳房 哺乳 應(yīng)激 運(yùn)動(dòng) 睡眠	雌激素水平升高 通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)抑制多巴胺系統(tǒng)   減少多巴胺的刺激
垂體病變	垂體腫瘤：微或大催乳素瘤，腺瘤，下丘腦炳阻斷 垂體炎 肢端肥大癥 庫(kù)欣綜合征 空蝶鞍綜合征 Rathke囊腫 浸潤(rùn)性疾患（肺結(jié)核，肉瘤樣變）	阻斷下丘腦多巴胺的運(yùn)輸和（或）GH和PRL的分泌   生長(zhǎng)激素腺瘤分泌PRL 促皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤分泌PRL 垂體損傷/退化 垂體受壓 垂體浸潤(rùn)
下丘腦病變	原發(fā)性甲狀腺功能低下 甲狀腺功能減退   下丘腦損傷或受壓	增加下丘腦TRH的分泌和降低其代謝 糖皮質(zhì)激素合成減少，對(duì)抑制PRL分泌的作用下降 多巴胺合成減少
藥物	抗精神病藥 催吐藥 抗高血壓藥 三環(huán)類抗抑郁藥 阿片制劑 雌激素 維拉帕米 蛋白酶抑制藥	抑制多巴胺釋放           刺激下丘腦阿片樣受體 刺激泌乳細(xì)胞 未知
神經(jīng)源性	胸壁損傷 脊髓損害	阻斷中樞神經(jīng)通路，減少多巴胺釋放至垂體門脈系統(tǒng)
PRL產(chǎn)生增加	PCOS 卵巢切除術(shù)	暫時(shí)升高PRL
PRL清除減少	腎衰竭 肝功能不全	PRL清除減少以及PRL對(duì)中樞的刺激增加
異常PRL分子	巨催乳素血癥	PRL與IgG結(jié)合形成多聚體，不能與PRL受體有效結(jié)合
特發(fā)性	未知	未知

高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)有哪些？

• 溢乳：為最常見(jiàn)的臨床癥狀。通暢為雙側(cè)，也可為單側(cè)。

• 卵巢功能障礙：高PRL常伴有卵巢功能障礙、黃體功能不足、卵泡未破裂黃素化、無(wú)排卵、各種月經(jīng)異常、月經(jīng)少甚至閉經(jīng)。

• 多毛：原因不明，可能由于PRL直接刺激腎上腺皮質(zhì)合成DHA而引起雄激素過(guò)多，或由于持續(xù)不排卵引起雄激素過(guò)多。

• 低雌激素癥狀：抑郁、潮熱、陰道干燥等類似絕經(jīng)癥狀。

• 大腫瘤壓迫周圍組織可引起頭痛和視野障礙。

如何治療高泌乳素血癥？

治療目標(biāo)：降低PRL水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)，恢復(fù)性腺及生育功能及抑制溢乳。根據(jù)PRL的水平可定期觀察、手術(shù)和放療。目前，對(duì)于高PRL患者，針對(duì)病因，以藥物為主，手術(shù)及放療為輔，根據(jù)個(gè)體化原則進(jìn)行選擇治療。

1、定期觀察

用于輕度溢乳、月經(jīng)規(guī)律、卵巢功能尚未受到影響，PRL在正常范圍內(nèi)或特發(fā)性增高患者。

如有月經(jīng)稀發(fā)、排除禁忌癥后可用孕激素定期撤退出血、無(wú)必要長(zhǎng)期服用溴隱亭。

即使垂體微腺瘤也可觀察，由于腺瘤的生長(zhǎng)速度很慢，每年定期復(fù)查。

如為低刺激素閉經(jīng)或不孕癥患者，則應(yīng)藥物治療。

2、藥物治療

（1）溴隱亭：具有多巴胺活性，能直接作用于垂體泌乳素細(xì)胞，有效抑制PRL分泌，恢復(fù)性腺功能，減小PRL瘤的體積，是目前臨床上最常用、最有效的藥物。

劃重點(diǎn)

適應(yīng)癥：高泌乳素瘤；泌乳素腺瘤；閉經(jīng)-溢乳綜合征；高泌乳素血癥伴不孕癥；垂體腺瘤；包括手術(shù)后仍有高PRL及溢乳；空蝶鞍綜合征；不明原因不孕癥、雖然PRL正常，亦可試用小劑量溴隱亭治療；垂體生長(zhǎng)激素腺瘤。

禁忌癥：控制不良的高血壓、妊娠高血壓綜合征、冠心病、肝臟疾病、精神病患者；有腦卒中史，煙、毒癮史者；對(duì)麥角堿過(guò)敏者。

用法：從小劑量開始，逐漸遞增；以口服為主，治療期間密切監(jiān)測(cè)PRL和隨訪。為了減少藥物的副作用，從小劑量開始，1.25mg/d，進(jìn)晚餐時(shí)或睡前服用，每3-7天遞增1.25mg，遞增至需要治療的劑量。治療后平均恢復(fù)月經(jīng)的時(shí)間為6-9周，溢乳停止需要6-11周。停藥時(shí)再次治療時(shí)也需要從小劑量開始。對(duì)副作用嚴(yán)重不耐受者，可將溴隱亭放在陰道后穹窿，避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)。

藥物安全性

• FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為B級(jí)；

• 藥物治療誘導(dǎo)妊娠后，母嬰危險(xiǎn)都較低，其妊娠類似于自然妊娠過(guò)程，流產(chǎn)率、胎兒畸形率及雙胎妊娠率無(wú)明顯升高；

• 妊娠后仍建議治療至胎盤建立替代妊娠黃體的作用（約12周以上）。

效果及劑量調(diào)整

當(dāng)溢乳閉經(jīng)癥狀消失后，可酌情減量或停藥觀察。為防止停藥后的反跳現(xiàn)象，應(yīng)逐步減量，找到一個(gè)能維持PRL正常水平的最小有效劑量持續(xù)服用。每1-2個(gè)月減少1.25mg，如維持在低劑量藥物達(dá)1年，且無(wú)PRL水平反彈，則可停藥，停藥后應(yīng)定期隨訪。

（2）卡麥角林：0.25-0.5mg，每周2次，治療4周后，可增加到最大劑量1mg，每周2次。因其對(duì)胎兒的安全性問(wèn)題，目前該藥尚不能應(yīng)用于欲妊娠的患者，缺乏長(zhǎng)期的觀察。

（3）左旋多巴：用量為0.5mg，每日3次，連續(xù)服用半年，大部分患者在用藥1個(gè)月后月經(jīng)恢復(fù)，用藥1-2個(gè)月溢乳消失。

3.促排卵治療

多數(shù)患者經(jīng)溴隱亭治療后可恢復(fù)排卵，月經(jīng)恢復(fù)正常。而部分患者在PRL水平正常后仍無(wú)排卵，如無(wú)生育要求，要定期補(bǔ)充孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜。有生育要求者可采用溴隱亭-CC-HCG、溴隱亭-HMG-HCG、GnRH-a脈沖療法-溴隱亭等配伍治療。

4.手術(shù)治療

適用于生長(zhǎng)迅速，藥物治療效果差，出現(xiàn)明顯壓迫癥狀如視野模糊、頭痛、嘔吐等，選擇手術(shù)治療。

5.放射治療

主要用于手術(shù)治療不徹底時(shí)的補(bǔ)充治療、藥物治療不能耐受或伴有其他疾病不能手術(shù)者。

參考文獻(xiàn)

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