一、一個特殊病例

今天我們要介紹一個特殊的病例——患兒1歲6個月，自 3個月大就開始每天反復(fù)發(fā)熱，持續(xù)1年余。

這已經(jīng)的患兒第N次就診，走遍了大江南北的大醫(yī)院，早已疲倦不堪。母親臉上并沒有太多焦急的表情，更多是無奈和絕望。

2016年1月上旬開始，患兒開始出現(xiàn)發(fā)熱，此后便一發(fā)不可收拾，沒日沒夜地?zé)?，沒有間歇，體溫波動在37.5℃-40.5℃之間。父母也從原來緊張的狀態(tài)，到現(xiàn)在的疲倦和麻木。

甚至這一次就診也不敢抱有希望。

圖一：兒童發(fā)熱在兒科門急診非常常見

事情還得從1年余前說起。自出生后患兒便吃奶較慢，并容易嗆咳，但嗆奶后卻也很少吐奶、咳嗽等不適，所以父母也沒放心上。母親是高齡產(chǎn)婦（38歲），想著自己身體不如年輕人壯實，也不可能要求孩子能多壯實，生出來的寶寶體質(zhì)比較弱也能理解。

到3個月大的時候，在嗆奶后逐漸出現(xiàn)口吐白沫，不愿進食，這才引起父母的重視，趕緊送至當?shù)蒯t(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診住院。

住院當天出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.5℃，患兒有嗆奶病史，近期口吐白沫，肺部聽診可聞及固定中小濕啰音。根據(jù)簡要的病史，醫(yī)生很自然地想到小兒呼吸系統(tǒng)常見疾病——支氣管肺炎。

入院后輔助檢查提示白細胞水平、中性粒細胞比例、CRP、PCT及血培養(yǎng)都正常，便考慮為嗆奶引起的吸入性肺炎或病毒性肺炎可能性大。然而，予對癥支持治療5天后反復(fù)發(fā)熱的情況沒有絲毫好轉(zhuǎn)，家長急了，開始出現(xiàn)煩躁情緒，甚至責(zé)怪醫(yī)生診治不力，給了醫(yī)生很大壓力。

在山重水復(fù)疑無路的時候，痰培養(yǎng)結(jié)果回報，找到了少量革蘭氏陰性桿菌及少量革蘭氏陽性球菌。盡管無法判斷是否為定植菌或污染所致，盡管血培養(yǎng)陰性，且各項細菌感染指標不高，醫(yī)生結(jié)合胸片顯示雙肺斑片狀陰影，還是考慮有細菌感染。

開始經(jīng)驗性予使用抗生素，從美洛西林鈉舒巴坦鈉到頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉，從羅氏芬到阿莫西林克拉維酸鉀以及亞胺培南西司他丁鈉……但，反復(fù)發(fā)熱的情況卻沒有得到絲毫的緩解。從抗生素的不斷更換及升級可以猜到連當?shù)蒯t(yī)生都已經(jīng)開始亂了陣腳，甚至嘗試用廣譜的抗生素來覆蓋未能確定的細菌感染。

不知道是自然病程，還是藥物開始起效，患兒熱峰逐漸下降到38.7℃，也不吐泡沫了，胃口也有明顯好轉(zhuǎn)，查體肺部也沒有雜音，復(fù)查胸片肺部炎癥也消失了。但是又過了一周，這種中度發(fā)熱依然沒有任何好轉(zhuǎn)。

二、意外的發(fā)現(xiàn)

無意中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，患兒頭圍較同齡兒稍大，進食差，但是沒有抽搐、煩躁、尖叫等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。這個無意中的發(fā)現(xiàn)讓醫(yī)生背后一陣涼意，心想著，不會是漏診了顱內(nèi)感染吧。

隨即安排了腰椎穿刺術(shù)，幸運的是腦脊液檢查正常；不幸的是，反復(fù)發(fā)熱的原因仍然無法解釋。

考慮到患兒的頭圍稍大，還是給做了一個頭顱B超，提示外圍性腦積水；雙側(cè)側(cè)腦室增寬；右側(cè)硬膜下腔積液。進一步行頭顱MR提示雙側(cè)額顳部硬膜下少許積液，以右側(cè)為著；幕上腦室稍擴張；腦外間隙增寬。

圖二：患兒的頭顱MR顯示：雙側(cè)額顳部硬膜下少許積液，以右側(cè)為著；幕上腦室稍擴張；腦外間隙增寬。

從B超和頭顱MR結(jié)果看，患兒存在明顯的腦積水和腦萎縮。那么，問題來了，這種顱腦改變跟肺炎有相關(guān)性嗎？

患兒肺炎病史較長，但突出癥狀是發(fā)熱，而氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀不明顯，甚至連咳嗽都非常少，這是很蹊蹺的事兒。所以，不像是重癥肺炎引起的中毒性腦病的表現(xiàn)。二者似乎沒有必然的因果關(guān)系。

追問病史，患兒母親說，孕期產(chǎn)檢就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胎兒有外圍性腦積水。這時候醫(yī)生松了一口氣，看來頭圍大及B超、MR改變，是因為胎兒宮內(nèi)發(fā)育不好，導(dǎo)致先天性腦積水。請了小兒顱腦外科醫(yī)生會診，建議觀察病情變化，如果腦積水繼續(xù)加重，可以考慮做手術(shù)。但患兒反復(fù)發(fā)熱，外科醫(yī)生也不敢冒然手術(shù)干預(yù)，況且這種情況還需要動態(tài)觀察，手術(shù)也是可以擇期的。

結(jié)合患兒整體發(fā)育落后的情況，5個月仍然不會抬頭，醫(yī)生考慮患兒宮內(nèi)發(fā)育欠佳，出生時曾診斷新生兒腦病，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育明顯落后。在確定肺炎完全好轉(zhuǎn)的情況下，醫(yī)生考慮患兒系體溫調(diào)節(jié)中樞失調(diào)所致的中樞性發(fā)熱。

雖然，對患兒的診治逐步地深入，但是患兒反復(fù)發(fā)熱的癥狀并沒有好轉(zhuǎn)。家長已經(jīng)對醫(yī)院失去了耐性，對于醫(yī)院給出的結(jié)論并不能接受，要求出院，到其他醫(yī)院就診。

三、柳暗花明又一村

事實上，胎兒宮內(nèi)發(fā)育異常，導(dǎo)致的整體發(fā)育落后、抵抗力差容易感染及腦積水的道理可以解釋得通。但是并不能很好地用一元論解釋上述所有的問題，也不能算找到疾病的原因。所以，家長不能接受的心情也是可以理解的。

作為兒科醫(yī)生，或許很快會想到，是否可以考慮給患兒做染色體基因檢查。患兒在后續(xù)的就診中，也做了染色體核型分析并未見到任何異常，微陣列比較基因組雜交檢查也是正常的。

圖三：人類染色體

家長帶著患兒開始了奔波于國內(nèi)各大醫(yī)院，走遍北上廣，經(jīng)過了一年左右的疲乏奔波，反復(fù)發(fā)熱的問題依然無法找到原因。

患兒就診的科室要么是綜合兒科，要么就是小兒呼吸科、神經(jīng)內(nèi)科或神經(jīng)外科。但在一次就診中，醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)存在明顯的發(fā)育落后，建議可以嘗試找小兒遺傳與內(nèi)分泌科就診。

家長抱著試試看的心態(tài)，找到了廣州某中心的遺傳與內(nèi)分泌科就診。經(jīng)過詳細的詢問病史，發(fā)現(xiàn)從胎兒開始就有存在各種問題：高齡產(chǎn)婦，胎兒大小落后予胎齡，胎兒腦積水，羊水過多，懷孕時胎動減少，而且是臀位產(chǎn)。

出生后，患兒哭聲微弱，很少哭鬧。父母反應(yīng)，小朋友很好帶，不哭不鬧，每天吃完都靜靜躺著，連手腳都懶得動。唯一麻煩的是，吸奶沒有力氣，每次吃奶都要花費很多時間，甚至把奶嘴口子剪得很大都還吃得很費勁，還經(jīng)常嗆奶。即使經(jīng)常肺炎，也很少咳嗽、咳痰。

查體發(fā)現(xiàn)，患兒皮膚比較白皙，面容沒有明顯畸形卻有“似曾相識”的感覺，四肢肌張力低下，肌力也不好。大運動發(fā)育也明顯落后，1歲6個月的孩子，不會獨坐，獨站、行走、說話更是不會。陰莖短小，雙側(cè)隱睪。

至此，就診醫(yī)生心里已經(jīng)對這個小朋友的病做到“心中有數(shù)”，做了個15號染色體長臂的甲基化分析，很快就確診了患兒系Prader-Willi綜合征。

圖四：患兒基因檢測結(jié)果

那么，患兒發(fā)熱的原因是什么呢？Prader-Willi綜合征是什么?。繒痖L期發(fā)熱嗎？

四、Prader-Willi綜合征簡介

Prader-Willi綜合征（PWS），又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征，幾乎所有的患兒都不可避免發(fā)展為嚴重肥胖，中國病友父母們俗稱為小胖威利綜合征。本病是1965年由Prader和Willi首先描述，因而得名，表現(xiàn)為多系統(tǒng)功能紊亂。

圖五：小胖威利隨著年齡增長逐漸出現(xiàn)向心性肥胖，而手則相對短小，呈椎形；常有隱睪，幾乎所有男性患兒都有，青春期后依然還有性器官發(fā)育異常；偶有皮膚自我損傷表現(xiàn)。

本病臨床表現(xiàn)極具特征性，就算不是醫(yī)生，見過一例也足以終身難忘。

小嬰兒期表現(xiàn)為各種低下，即不吃（喂養(yǎng)困難）、不喝（吸吮無力）、不哭不鬧、無貧血的皮膚白皙、外陰發(fā)育不良；隨著年齡的增長，患兒像是開關(guān)突然被打開一樣，從原來的不吃不喝，突然轉(zhuǎn)為大吃大喝，而且食欲非常好，從不挑食，文獻描述為“強迫性攝食”、“不可抑制的食欲旺盛”；然后，患者就會快速長胖，直到嚴重病理性肥胖，如果不加予干預(yù)，最終在30歲前死于肥胖的嚴重并發(fā)癥——睡眠呼吸暫停、糖尿病、冠心病等。

圖六：小胖威利小的時候和稍大時完全是兩個樣，這種改變具有特征性，并且可以通過病史采集便獲取的有效信息，基因檢查和臨床表現(xiàn)有很高的符合率。

本病發(fā)病率在1/10000-1/30000，如果按此推算，我國的小胖威利患者數(shù)以萬計，但目前單篇公開報道的小胖威利數(shù)最多也僅幾十例，許多患者僅按肥胖癥、糖尿病等診治，大量的患者沒有得到確診。

小胖威利患兒，在生后不久，多數(shù)是因為肌張力低下（軟趴趴）、喂養(yǎng)困難、反復(fù)呼吸道感染就診，當然還合并有特殊面容、皮膚白皙、外生殖器發(fā)育不良等。臨床表現(xiàn)看上去復(fù)雜，其實核心就是各種肌肉無力導(dǎo)致的一系列問題。

圖七：患兒不同階段具有不同的臨床表現(xiàn)，這種階段性的變化是重要的線索

有句俗話說“吃奶的力氣都使出來了”，形容人們用盡了全身所有的力氣。寶寶吃奶的力氣要遠比你想象到的還要大。很多人不知道，其實吃奶是要費很大勁的，有生過娃的母親就有體會，剛開始哺乳的時候，乳頭會非常疼痛，甚至有的媽媽形容為“撕心裂肺”，甚至經(jīng)常被吸到出血。

而小胖威利的患兒，由于肌無力，吸吮力很差，喂養(yǎng)非常困難。很多時候無法吃母乳，即使奶粉喂養(yǎng)，都要把奶嘴頭開大一點。甚至需要用勺子一勺一勺喂養(yǎng)才行，嚴重者需要打胃管。肌肉無力的另一表現(xiàn)是，整天躺著一動不動，什么時候看他都像是在“葛優(yōu)躺”；不哭不鬧，即使哭，聲音也非常微弱。

圖八：小胖威利的患兒經(jīng)常躺著發(fā)呆，一動不動的，不愛吃奶，也不哭不鬧。

五、中樞性發(fā)熱

小胖威利很容易呼吸道感染，而且臨床表現(xiàn)有一定特點。癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱，可伴有氣促，很少咳嗽、咳痰。我們知道，咳嗽反射是一種保護性反射動作，也就是說當一個人呼吸道有病理性分泌物（如痰液），或細菌病毒侵入，或嗆入食物，會引發(fā)機體咳嗽反射，從而將它們排出。而小胖威利的患兒由于呼吸肌無力，很少咳嗽或說沒有力氣咳嗽，細菌病毒進入呼吸道后很難通過咳嗽反射咳出。本來吸吮力差，吃得不好，就容易嗆咳，嗆進呼吸道的食物還很難排出，所有就特別容易肺炎。肺炎后，產(chǎn)生的痰液也無法通過咳嗽反射很好的咳出，所以造成肺炎經(jīng)久不愈。正是由于呼吸道感染這種特點，許多患兒，在小嬰兒的時候死于重癥肺炎。

但是，我們文中的患兒為何發(fā)熱時間長達1年多呢？

該患兒經(jīng)基因確診為小胖威利綜合征，多次因發(fā)熱住院，首先考慮感染因素，但患兒在肺炎好轉(zhuǎn)后，其他實驗室檢查未提示有明確感染證據(jù)，且給予抗感染與免疫支持治療無效，與典型感染性因素所致的發(fā)熱不符。而且長達1年的發(fā)熱時間，用感染性因素也是解釋不通的。

患兒高熱時使用退熱藥后全身皮膚出汗不明顯，體溫不能完全降至正常。大量文獻研究表明，小胖威利患兒核心臨床表現(xiàn)為下丘腦功能障礙——生長激素分泌不足、合并中樞性甲狀腺功能上低下、食欲中樞調(diào)節(jié)紊亂及體溫調(diào)節(jié)異常。該患兒不排除中樞性發(fā)熱可能。

小胖威利患兒年齡增長，肌力、肌張力逐漸改善，食欲慢慢好轉(zhuǎn)，最終發(fā)展為食欲旺盛，不可抑制的強迫性攝食，導(dǎo)致嚴重肥胖。

圖十：小胖威利如果沒有及時干預(yù)，最終往往死于過度肥胖引起的一系列并發(fā)癥

其實醫(yī)學(xué)本身有太多的不確定性，很多時候治療盡管沒有足夠的證據(jù)，醫(yī)生還是會選擇不同的嘗試，盡管循證醫(yī)學(xué)并不支持這種做法。這種情況，在中國大大小小的醫(yī)院里都非常普遍，醫(yī)生當然有急切心里亂了陣腳的成分，希望用猛藥能壓住猛虎，但更多時候與緊張的醫(yī)患矛盾、不完善的醫(yī)保制度及家長消費式的就診心態(tài)有密不可分的關(guān)系。

題圖來源：123rf圖庫