作者丨李萬禎

癌癥治療，怎么會搞來乙肝？

王大叔是同事最近接診的一名彌漫大B細胞淋巴瘤患者，化療前進行常規(guī)傳染病篩查，乙肝表面抗原陰性，肝功能正常，于是同事給他定制標準R-CHOP方案化療。

可是，患者在第三程化療完成后，出現(xiàn)渾身疲乏無力，尿色越來越黃，胃納差等癥狀。經(jīng)檢查肝功能明顯異常，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）是正常上限的10倍多，乙肝五項顯示乙肝表面抗原陽性，核心抗原陽性，HBV DNA高達到107拷貝/ml。

這提示患者出現(xiàn)乙型肝炎病毒感染，所以才會導(dǎo)致肝功能明顯異常，并不完全是藥物性肝損傷，一程化療也因此被迫延后。

患者很不理解：“本來我是治癌癥，怎么又搞來了一個乙肝？”年輕醫(yī)生也會納悶“明明是治療癌癥，怎么乙肝來搗亂？”其實，這情況并不少見，臨床上稱之為乙型肝炎病毒（HBV）再激活。

HBV再激活是怎么回事？

乙型肝炎病毒感染呈世界性流行，全球約 20 億人曾感染HBV，不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。

2006 年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國 1-60 歲一般人群HBsAg攜帶率為 7.18%，占全球范圍內(nèi)HBV感染者的三分之一，因此治療癌癥時不能忽略這部分人群的個體化治療?！?br/>

“乙肝兩對半”的幾種常見組合及臨床意義

什么是HBV再激活？

1. HBsAg陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：① 血清HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y或超過基線水平 10 倍；② HBeAg陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽。

2. HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：① 血清HBsAg轉(zhuǎn)陽；② 血清HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y。

HBV再激活在癌癥治療中發(fā)生率有多大？

慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過程中，大約有 20%-50% 的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡，其中以淋巴瘤、乳腺癌及肝癌患者的HBV再激活率最高。

HBV再激活的典型病程分為三個階段

第一階段：HBV復(fù)制升高期。這個階段是在抗腫瘤治療開始后不久，隨HBV DNA復(fù)制的突然增加而啟動的再激活；

第二階段：肝損傷期。肝細胞損傷出現(xiàn)在抗腫瘤治療撤除或減量后，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴重者出現(xiàn)臨床癥狀和黃疸體征，同時HBV DNA水平開始下降；

第三階段：恢復(fù)期。肝損傷緩解HBV DNA回復(fù)至基線水平，而再激活常伴有肝炎復(fù)燃，可以引起從無癥狀的自限性肝炎到可能致命的肝衰竭，延誤腫瘤的正常治療。

HBV再激活的高危因素有哪些？

1. 腫瘤類型

造血系統(tǒng)惡性腫瘤（如淋巴瘤）、乳腺癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌等患者，都可能出現(xiàn)HBV再激活。

血液系統(tǒng)腫瘤進行化療、骨髓移植免疫抑制劑治療最容易導(dǎo)致HBV激活，發(fā)生率為 24％-78％；乳腺癌化療，其發(fā)生率也有 10％-55％；肺癌約 30％。

2. 患者基本特征

有研究表明男性患者化療致HBV再激活率為女性的 3 倍；HBV再激活患者平均年齡為 44 歲，而未發(fā)生HBV再激活患者的平均年齡 55 歲，這表明年輕的患者更易發(fā)生HBV再激活。

3. 病毒狀態(tài)

乙肝病毒攜帶狀態(tài)和治療前病毒載量是HBV激活容易發(fā)生的重要因素，HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+）患者較易出現(xiàn)乙肝病毒激活。

在接受化療的乙肝表面抗原為陽性的腫瘤患者中，14%-50%的患者體內(nèi)HBV病毒被重新激活，因為化療前血清高HBV DNA水平（>105拷貝/ml）是 HBV 再激活的危險因子。

非活動性或低（非）復(fù)制期患者的肝組織內(nèi)仍有HBV DNA存在，在免疫抑制及化療時可發(fā)生HBV再激活。此外，部分既往HBV感染患者表現(xiàn)為血清HBsAg陰性、抗-HBc陽性、HBV DNA不可測，在接引起免疫抑制治療時也可能發(fā)生HBV再激活。

4. 藥物治療方案

治療方案可能影響宿主對病毒的免疫應(yīng)答，是HBV再激活的最重要危險因素，其中蒽環(huán)類和類固醇類藥物、阿侖單抗及利昔單抗為HBV再激活的已知高危因素。另外，藥物聯(lián)合使用以及藥物的劑量與使用頻率，都可能在HBV再激活中扮演重要角色。

5. 其他

肝癌介入治療，肝癌或鄰近肝臟其他腫瘤的放療也可能引起HBV再激活。

HBV激活怎么辦？兩大指南為你指點迷津

當你還在為治療癌癥所引起HBV再激活而擔心時，不妨來學(xué)習下《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）及《中國淋巴瘤合并HBV感染患者專家共識》。

這兩大《指南》均明確指出，預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低癌癥患者乙型肝炎再激活嚴重程度及發(fā)生風險。

手把手教你如何應(yīng)對HBV再激活（以淋巴瘤為例，其他癌種予以參考）

1. 癌癥患者治療前HBV篩查

對于即將接受免疫抑制劑和化療藥物治療的癌癥患者，應(yīng)檢測乙型肝炎血清標志物和肝功能。若患者血清HBsAg陽性和(或)抗-HBc陽性，應(yīng)進一步檢測血清HBV DNA。

2. 抗病毒預(yù)防怎么用藥

① 對于基線HBV DNA ≥ 2000 IU/ml和(或)預(yù)期療程> 12個月的患者，有條件者應(yīng)盡可能選用高效、低耐藥的抗病毒藥物，如恩替卡韋、替諾福韋酯，也可選用拉米夫定或替比夫定。

② 對于基線HBV DNA< 2000 IU/ml且預(yù)期療程≤ 12個月的患者，可選用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯等核苷(酸)類抗病毒藥物。

3. 啟動抗病毒預(yù)防的時機

① 對于HBsAg陽性患者，原則上應(yīng)盡早給予抗病毒治療，至少在啟動化療同時給予抗病毒治療，最好在化療開始前1周使用；對于HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者患者，若能保障患者對監(jiān)測的依從性，可以嚴密監(jiān)測，一旦HBV DNA可測則立即給予抗病毒治療；若不能嚴密監(jiān)測，原則上應(yīng)盡早給予抗病毒治療。

② 啟動化療前已經(jīng)出現(xiàn)明顯活動性乙型肝炎癥狀的腫瘤患者，應(yīng)積極采取抗病毒治療以控制病情，這一類患者需要同時滿足以下3個條件：

a：HBV DNA > 2000IU/ml；

b：ALT≥ 2 倍正常上限值；

C：排除由于腫瘤本身、藥物等其他原因所致的肝炎。

在活動性乙型肝炎得到有效控制情況下，即HBV DNA < 2000 IU/ml且ALT< 2倍正常上限值，才可啟動可引起HBV再激活的高風險治療方案。

4. 抗病毒預(yù)防的停藥時機

①對于基線HBV DNA > 2000IU/ml的患者，建議根據(jù)肝病科醫(yī)師建議來決定停藥時間；對于基線HBV DNA < 2000 IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制治療后，抗病毒治療應(yīng)至少持續(xù) 6～12個月。

②根據(jù)患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素決定具體停藥時間。對于高危人群，如接受免疫化療、造血干細胞移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治療至少需持續(xù)12個月；對于接受利妥昔單抗維持治療的患者，則應(yīng)維持抗病毒治療。

5. 監(jiān)測和隨訪

化療期間嚴密監(jiān)測，所有患者應(yīng)至少每個化療周期檢測 1 次乙型肝炎血清標志物、HBV DNA和肝功能；化療結(jié)束后，所有患者應(yīng)至少每 3 個月檢測 1 次乙型肝炎血清標志物、HBV DNA和肝功能。

抗病毒治療結(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測至少 12 個月；對于未接受抗病毒治療的HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，化療結(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測至少 12 個月。

在未更改治療的情況下，若出現(xiàn)病毒學(xué)突破即HBV DNA水平比治療中最低點上升 1 個 log 值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，或無ALT升高，應(yīng)立即請肝病?？漆t(yī)師會診，綜合評估，及時調(diào)整抗病毒方案。

HBV再激活，其實是HBV的一次靜悄悄的“解放”，一次可怕的肝炎爆發(fā)。事實上，激素、化療藥物及免疫抑制劑等，除了應(yīng)用于惡性腫瘤，還廣泛用于血液系統(tǒng)疾病、風濕免疫疾病等，HBV再激活問題應(yīng)引起各科醫(yī)生及廣大患者的高度重視。

參考文獻

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